目前，约有三分之二的浸润性乳腺癌表现为HR+（ER和/或PR）。雌激素对这类肿瘤的生长起着关键作用。与此同时，约有50-60% HR+的患者接受内分泌治疗，但是，尽管这些肿瘤对激素受体阻制剂敏感，仍有四分之一的患者存在复发。
以内分泌治疗作为一线治疗方案的转移性乳腺癌的平均无进展生存期（PFS）为6-12个月。不幸的是，作为二线治疗的内分泌治疗方案有效率仅20%，随着病情的进展，治疗增加而效用减低。因此，HR+乳腺癌患者的一、二线内分泌治疗抵抗已成为新的医学难题。
来自西班牙巴塞罗那的Dalmau教授等对HR+晚期乳腺癌内分泌治疗现状进行回顾性分析，文章于近日发表在The Breast杂志上。
转移性乳腺癌的优化策略
治疗转移性乳腺癌时，临床医生和患者需要共同考虑多项因素来提高患者生存率和生活质量。国际指南推荐按照转移性癌的组织学诊断，明确激素受体和Her2状态，对常见转移部位（骨、内脏、淋巴结）进行涂片特异性检测。研究结果有助于了解肿瘤生物学特征和转移负担。
不仅仅肿瘤因素，患者自身因素也是影响治疗的相关因素。生物年龄、绝经状态、患者的嗜好、共病、功能状态、社会经济因素和治疗的有效性是最相关的因素。疾病相关因素包括无病间隔（DFI）、既往治疗、既往治疗反应、肿瘤生物学（ER、PR、Her2、Ki67）、肿瘤负担（转移部位和个数）、快速反应需求、肿瘤相关症状控制。
晚期HR+组，内分泌治疗是有效的，也是毒性最易耐受的。仅当肿瘤具有明确的临床侵袭性，或者需要快速地控制症状时，这种方法是不适用的。
绝经后女性晚期乳腺癌激素受体阳性的治疗选择
1 晚期乳腺癌的一线内分泌治疗方案
1.1 他莫昔芬作为一线方案
他莫昔芬是选择性雌激素受体调节剂（SERM），在细胞核水平拮抗雌激素受体。近40年来，他莫昔芬一直是治疗金标准和晚期HR+乳腺癌的一线治疗方案。因其疗效较一代雌激素拮抗剂更好，包括高剂量的雌激素、雄激素、孕激素和其它的SERMs（toremifen，idoxifen，droloxifen），以及一代芳香化酶抑制剂（AI）（氨鲁米特），同时，其毒性反应也较低。
1.2 三代芳香化酶抑制剂作为一线方案
目前，RCT研究结果显示，三代芳香化酶抑制剂对HR+晚期乳腺癌的治疗作用较他莫昔芬更好，疾病进展时间（TTP）更长，因此可作为一线内分泌治疗方案。
a. 三代非甾体类AI：阿那曲唑和来曲唑。两项阿那曲唑和他莫昔芬分别应用于绝经后乳腺癌的随机双盲试验显示，阿那曲唑明显优于他莫昔芬，中位TTP为10.7vs6.4月。第三项临床试验表明阿那曲唑组TTP和OS（总生存期）都较好，中位生存期为17.4vs16月。
在随机试验中，将运用于晚期HR+乳腺癌的来曲唑和他莫昔芬作比较。来曲唑组中位TTP显著升高至9.4月，vs他莫昔芬组6.0月，但中位OS没有升高。一项Kolmogorove-Smirnov分析显示，在第一个24月中，来曲唑对提高OS有显著益处。
b. 三代甾体类AI：依西美坦。同样作为一线治疗的随机试验显示，依西美坦的中位早期TTP高于他莫昔芬，9.9vs5.8月。OS没有显著差异。
c. HR+晚期乳腺癌的一线AIs：两项RCT的荟萃分析指出，一线AIs较其它内分泌治疗方案治疗晚期乳腺癌的OS有显著升高，特别是三代AIs（阿那曲唑，来曲唑和依西美坦）。
1.3 氟维司群的应用
氟维司群是一种选择性ER调节剂（SERM），它阻断ER降解，升高ER水平，且无激动作用。通过非劣效性随机试验与他莫昔芬相比，使用量为250mg/月，无负荷剂量。而后，三期试验证实500mg的剂量在TTP方面优于250mg，但OS没有显著差异。
2 晚期乳腺癌的二线内分泌治疗方案
2.1 芳香化酶抑制剂
与一线方案的随机试验作对比，相关研究较少。相关研究表明，目前临床上多用AIs作为一线治疗，其次是进展期的他莫昔芬治疗。在疾病晚期，使用来曲唑或阿那曲唑替代依西美坦具有同样益处。
2.2氟维司群
氟维司群作为HR+晚期乳腺癌使用他莫昔芬病情进展后的二线治疗方案，在OS、TTP、OR上均无明显差异。
疾病晚期、系统治疗和生活质量
相关数据表明，与疗效（如TTP）相比，生活质量相对关注价值较低。70-80%HR+的老年患者，保持对内分泌治疗毒性反应的高度耐受性，对她们而言是非常重要的，因为有可能引起死亡。但是，与其它治疗相比，它的毒性反应相对较低，这点是非常有益的，因此，国际指南推荐尽可能延长内分泌治疗的疗程，直到出现耐药。
ER+乳腺癌治疗策略
部分ER+和/或PR+的患者对初始内分泌治疗无反应（初始或“从头”抵抗）。另一些患指初始治疗反应良好，但是在治疗的过程中会出现病情进展（继发或获得性抵抗）。当患者出现病情进展或复发时，目前常用的处理方式是将一种内分泌治疗方案替换成另一种，但最佳方案依然存疑。
细胞传导通路之间相互作用的发现，通过调节细胞对雌激素的反应，以解决肿瘤细胞对抗雌激素治疗产生获得性抵抗的难题的新策略乍现曙光。认识细胞的作用机制并且能够干预，将优化内分泌治疗效果，而且可能研究出扭转这些抵抗的新途径。
1 内分泌治疗的获得性抵抗
尽管内分泌治疗获得性抵抗的确切机制仍未明了，许多临床前试验已经明确了一些会引起激素抵抗的潜在分子机制：
◆ 雌激素超敏
◆ 雌激素受体改变（受体减少、突变或基因过表达等等）
◆ 细胞内环境分子改变（PR减少、辅因子表达改变等等）
◆ 生长因子信号增加，伴随ER和生长因子受体（GFR）信号通路之间的沟通
经过长时间的雌激素匮乏，形成雌激素超敏状态，使得细胞能够在低雌激素水平生长。这就解释了患者长时间使用他莫昔芬或AI后出现雌激素抵抗的原因。临床前试验表明，予氟维司群治疗——一种缺乏亲雌激素活性的药剂——抑制了乳腺癌细胞的生长，可抵抗长期雌激素缺乏。
ER改变是另一项已知的抵抗机制。在乳腺恶性肿瘤中，ER突变占据不到1%，因此该项因素不是他莫昔芬抵抗的重要因素。
生长因子信号通路的持续刺激可能抑制PR基因表达，使受体产生减少，这可能是引起他莫昔芬抵抗而不引起AI抵抗的机制。共活化或共调节分子过表达可以增加他莫昔芬的激动剂作用，引起抗药。
雌激素通过建立自分泌信号通路调节细胞周期和增值相关基因，如EGFR或HER2。ER的活性取决于互连的细胞内信号通路的复杂系统。抗激素剂，干扰雌激素效用，触发GFR表达，从而导致不同的机制激素抵抗（图1）。
图1 不同机制的激素抵抗路径
2 逆转激素抵抗策略
2.1 HER抑制剂
表皮生长因子受体（EGFR或c-erb2）过表达激活细胞内级联信号反应，包括MAPK和PI3K，从而促进细胞增殖。这种过度激活使HR+乳腺癌对他莫昔芬的反应较短且较差。几个EGFR抑制剂，包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），均通过单独用药或与内分泌疗法配伍用药的测试。
吉非替尼和厄洛替尼是EGFR酪氨酸激酶结合的ATP的可逆抑制剂。临床前模型已经表明，它们增加他莫昔芬的效应并延迟获得性抵抗，但在转移性乳腺癌三项II期试验中，吉非替尼单药治疗表现出临床低反应率和TTP。仅在一项试验中，HR+的乳腺癌患者，他莫昔芬耐药反应较高。一个II期临床试验显示，在非选择性HR+乳腺癌的人群中，吉非替尼或厄洛替尼结合AI，并没有表现出显著的临床疗效。
尽管两项II期临床试验表明，在行激素疗法初始治疗的患者中，EGFR阻滞可能会延迟获得性耐药性的进展，但这个结论并不可靠。在第一个试验中，与安慰剂相比，合用吉非替尼仅在数量上有优势，据Cristofanilli等人的不完全统计，该研究中仅仅包括了54%符合研究需求的患者数。
与此同时，在2012年，东方临床肿瘤学团队设计了一项II期随机试验，研究吉非替尼与阿那曲唑或氟维司群相结合的疗效和毒性，该实验针对141名HR+转移性乳腺癌绝经后妇女，且均未事先予内分泌疗法治疗转移性疾病。阿那曲唑联合吉非替尼与氟维司群联合吉非替尼的临床获益率（CBR）分别为44％和41％。但是，已有文献报道的资料缺乏对吉非替尼或其它内分泌治疗单用的反应率统计，因此合用吉非替尼可能没有增加疗效。
在HR+/ HER2+乳腺癌方面，HER2阻滞作为改善内分泌反应的一条途径，也已有相关研究。临床前试验表明， HER2抑制可能诱发抑制期或静止期的ER再表达。在II期临床试验中， HR+/ HER2+乳腺癌患者，约有50％对来曲唑和单克隆抗体制剂曲妥珠单抗联合治疗有良好的耐受性和临床效果。
临床前模型已经表明：拉帕替尼，一种选择性、可逆的EGFR和HER2抑制剂，也可能会增加获得性激素抵抗的细胞系对三苯氧胺的敏感性。
出现继发性抵抗的患者可能成为恢复激素敏感性的最佳候选，因为有证据显示此类患者内分泌治疗与自适应过度调控的生长因子信号通路之间存在某种联系。
2.2 胰岛素样生长因子1受体抑制剂
胰岛素样生长因子1受体抑制剂通过抑制细胞凋亡，诱导转移和血管生成，刺激肿瘤生长。临床前试验表明，增加IGF-R1信号通路的活性可促进对内分泌治疗的抵抗，而阻断或抑制这些途径可能会增加二线激素疗法治疗乳腺癌的功效。仅有一项Kaufman多中心、II期随机试验对内分泌治疗中添加IGF-R1抑制剂进行调查，结果发表在2010年的SABCS上。
该调查显示，156例一线治疗时病情进展的绝经后HR+转移性乳腺癌患者，随机分配到依西美坦组和氟维司群组，两者结合AMG479（一种抗IGFR-1单克隆抗体），或安慰剂。结果没有显著差异。因此，AMG479结合氟维司群或依西美坦，并不能延长或恢复在内分泌治疗时出现病情进展的，HR+转移性乳腺癌患者的继发性抵抗。
2.3 mTOR抑制剂
多种生长因子激活PI3K/Akt/mTOR通路，它在翻译水平控制细胞生长和增殖的调节。在乳腺癌中，若干机制都参与了这一通路的过度活化，包括酪氨酸激酶受体（IGFR，ErbB，FGFR）和基因的改变，如PI3K、Akt或PTEN缺失突变。这些改变将触发转录因子的磷酸化和随后的细胞存活、增殖和血管增生增加等一系列级联反应。
一项测定西罗莫司（一类mTOR抑制剂）和来曲唑结合，治疗HR+转移性乳腺癌疗效的II期临床试验显示，与单独使用来曲唑相比，前者有较好的无进展生存率（PFS）（13.2vs11.6月），和显著的临床获益（77％vs66％），但毒性较大。
随后的随机III期多中心临床试验选取了992例合格的绝经后HR+转移性乳腺癌患者，予AI作为一线内分泌疗法。这些患者被随机分配到来曲唑联合西罗莫司组或来曲唑单药治疗组。与II期试验结果相比，该试验结果显示联合治疗在疗效上没有明显优势，但耐受性较好，3、4级毒性低于5％。其原因可能是部分患者缺乏对mTOR抑制剂的选择，使得抑制PI3K/Akt/mTOR通路治疗特异性肿瘤途径不能发挥作用；不同的给药方案也可能影响疗效（西罗莫司达到期待血药浓度的剂量是30mg/d持续5天，每2周给药，但也有报道提出需≥75mg）。
我们在另一种mTOR抑制剂——依维莫司（RAD001），合并内分泌治疗作为新辅助治疗的270例HR+绝经后乳腺癌患者的II期随机试验结果中看到了希望。通过超声检查，依维莫司加来曲唑治疗4个月比来曲唑加安慰剂治疗的总反应率显著增高（58％vs47％），治疗15天后，通过评估Ki67的改变，细胞增殖大幅减少。
两个关于依维莫司联合内分泌治疗HR+转移性乳腺癌的随机试验表明，他莫昔芬联合依维莫司治疗HR+的转移性乳腺癌患者有更高的临床疗效和中位TTP。
BOLERO-2试验（依西美坦加依维莫司比较依西美坦加安慰剂）表明，联合治疗有更高的PFS，可是同样存在更严重的副反应，如口腔炎、贫血、呼吸困难、高血糖、乏力和肺炎等等，以至于多数患者治疗依从性差。
已有文献报道支持，依维莫司联合依西美坦，可用于HR+，Her2-的晚期乳腺癌患者，对AI使用过程中出现复发或病情进展，且无症状性内脏疾患的患者尤为适用。
正在进行的研究如BOLERO-4（依维莫司和来曲唑作为一线治疗）和BOLERO-6（依西美坦-依维莫司vs卡培他滨），将有助于明确患者的最佳治疗选择。
3 乳腺癌细胞周期相关基因和蛋白失调控
在乳腺癌中，细胞周期相关基因和蛋白常常失调控。
约15-20％的人类乳腺癌表现出细胞周期蛋白D1（CCND1）基因与大部分人类乳腺肿瘤过度表达细胞周期蛋白D1的扩增。在乳腺癌初期可看到CCND1过度表达，并且持续在乳腺癌进展的所有阶段，包括转移性病灶。
目前已证明，CDK4基因位于12q13 q14的扩增，是各种人类肿瘤的CDKN2A灭活可替代的遗传干扰，包括乳腺癌。
乳腺肿瘤的发生需要CDK4相关激酶活性的持续存在。最终，几乎所有ER+细胞系p16INK4a基因的表达缺失，CDK抑制剂p21和p27蛋白的表达减少，以及细胞周期蛋白E和D1的表达增加均与抗雌激素治疗抵抗相关。
PD0332991（Palbociclib）是具有口服活性、有效性和高度选择性的CDK4和CDK6可逆性抑制剂。该化合物可以通过阻止细胞周期由G1期向S期进展从而防止细胞DNA合成。多中心随机对照研究（A5481003）显示，来曲唑2.5毫克QD（持续用药）结合Palbociclib125毫克QD比较来曲唑单药2.5毫克QD（持续用药），联合用药有更好的耐受性、中位PFS和临床疗效，但是副作用相当。
LEE011是另一种新型、口服、选择性CDK4/6激酶抑制剂，诱导肿瘤细胞Rb和G1完全去磷酸化。在临床前体外和体内肿瘤模型中，LEE011可使肿瘤细胞畸变，增加CDK4/6和激酶活性，以及扰乱上游调节。
4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）通过修饰染色质成更紧凑的形式抑制基因转录。雌激素受体与HDAC通路可以各级串扰，如ERa的表达和活性。在一些乳腺癌中，可通过组蛋白脱乙酰抑制或减少雌激素受体的表达，这可能是内分泌抵抗的一种机制。
Entinostat是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的口服抑制剂，具有高度1级HDAC特异性。在临床前试验中， Entinostat使雌激素非依赖性生长因子信号通路、正常Era和升高的芳香化酶水平下调，从而抑制ERa+肿瘤生长和保持激素敏感性。异种移植模型实验结果提示，来曲唑联合Entinostat治疗比两者单独使用疗效更显著。
Entinostat最常见的副反应是疲劳、恶心、中性粒细胞减少、血管神经性水肿、呕吐、贫血、呼吸困难、血小板减少、体重减轻、腹泻和疼痛，但严重并发症的发生率相似。实验室数据支持Entinostat作为乳腺癌治疗新药的开发和应用，目前III期试验正在进行中。
总结
内分泌疗法是HR+，HER2阴性乳腺癌患者的治疗基石。在绝经后患者中，AI已经成为首选的治疗方法。但是，仍然有一部分患者存在内分泌治疗抵抗的问题，以致肿瘤复发。
对于早期疾病复发或进展的患者，治疗选择包括使用其他芳香化酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂或者化疗，对于耐药患者，后者是最为广泛接受的选择。
对HR+乳腺癌患者内分泌疗法抵抗进行研究目的是：确定新的治疗策略，增强内分泌疗法的功效。
mTOR抑制剂——依维莫司——已经证明了它的有效性，成为HR阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的治疗选择。依维莫司联合依西美坦，将会是非甾体类芳香酶抑制剂治疗复发或病情进展的，且无症状性内脏疾病的绝经后乳腺癌患者的有效选择。
Palbociclib或新的CDK抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如Entinostat）的未来作用，值得新的随机对照试验进一步研究证实。
