随着临床研究进展，甲状腺球蛋白（Tg）和降钙素（Calcitonin）等血清肿瘤标志物在分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺髓样癌（MTC）等鉴别诊断、治疗监测、术后评估及随访中的重要价值已被逐渐认可。日前，在北京举办的肿瘤标志物大师班交流会上，西班牙巴塞罗那临床医院生化实验室癌症研究中心主任 Rafael Molina 教授分别就 Tg 和 Calcitonin 在 DTC 与 MTC 患者诊疗中的临床应用进行了分享交流。
规范化 Tg 检测改善 DTC 诊疗管理
根据临床分型，甲状腺癌主要包括乳头状甲状腺癌（PTC）、滤泡状甲状腺癌（FTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和未分化型甲状腺癌（UTC）。其中，PTC 占 85%-90%，FTC 约占 10%，二者统称为分化型甲状腺癌（DTC）。在甲状腺癌的病程进展中，有 30% 患者发生局部淋巴结转移，20%-30% 出现复发，约 10% 患者对治疗产生耐药性。
Tg 是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的一种同源二聚体大分子糖蛋白，仅在正常的甲状腺细胞和 DTC 细胞中产生，在血清、甲状腺囊液、细针穿刺组织中均可检测到。作为一种激素原，Tg 在帮助合成甲状腺激素 T4 和 T3 中起到重要作用，是甲状腺组织特有的生物标志物， 是 DTC 最关键的血清学指标。国际上，甲状腺癌相关欧洲共识和美国指南均认可 Tg 在 DTC 鉴别诊断、复发情况的早期诊断、治疗监测和预后评估方面的作用。
DTC 的治疗可采取全/近全甲状腺切除术，并在术后选择性进行放射性 131I 治疗和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。如果诊断比较早，DTC 预后情况良好，死亡率可以控制在 10% 以下。随访期间可根据 DTC 患者复发危险度，选择性应用血清基础 Tg 或 TSH 刺激后的 Tg 检测。对已清除全部甲状腺（手术和 131I 治疗后）的 DTC 患者，术后每 6 个月需要检测血清 Tg 和 TgAb 水平，并沿用同一种检测方法以确保检测结果的可比性。
如在血清中检测到 Tg，往往提示 DTC 病灶残留或复发可能，可将 TSH 抑制状态下基础 Tg＞1ng/mL、TSH 刺激后的 Tg＞2ng/mL 设定为截断值。对 Tg 有持续升高的患者，应考虑甲状腺组织或肿瘤生长复发的可能性，并结合颈部超声等其他检查进一步评估。 血清 Tg 的浓度主要由三个因素决定：已有的甲状腺分化组织的大小、甲状腺的损伤程度（如外伤及炎症等）及激素影响（如 TSH、人绒毛膜促性腺激素 hCG 及 TSH 受体抗体 TgAb 等）。
稳定状态下，甲状腺大小是影响血清 Tg 水平的主要因素，当甲状腺大小稳定时，血清 Tg 水平与 TSH 浓度呈正相关。Molina 教授指出：「因 TSH 水平是血清 Tg 浓度的主要调节物，不了解患者 TSH 状态很难解释血清 Tg 值。当过量的抗原超过抗体的结合能力，将会发生钩状效应（hook effect），导致血清 Tg 浓度过高（＞1000 ug/L）时，检测结果反而明显偏低。建议使用二步法以尽量避免钩状效应。」
此外， 因受到碘摄取的影响，血清 Tg 参考范围具有地区敏感性。选择受体对象进行正常 Tg 参考范围评估时还应考虑：是否有吸烟史、甲状腺疾病的个人或家族史、出现甲状腺自身抗体（TgAb 和/或 TPOAb）、出现甲状腺功能紊乱（血清 TSH 水平＜0.5mU/L 或＞2.0mU/L）等。而甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺腺瘤导致的假阳性也会使其水平发生变化。
目前，大多数实验室采用的都是比较先进的免疫分析法，其中，相较于放射免疫分析（RIA），酶免疫分析检测（EIA）具有更短的孵化周期、更大的血清水平动态变化范围，以及更稳定的试剂，因此使用频率更高。若 DTC 患者中检测到 Tg 自身抗体 TgAb，会影响 Tg 免疫分析法检测值，尚无检测方法可保证不受其干扰。
Molina 教授表示：「临床上，Tg 检测应参照 CRM-457 国际标准，但不同方法检测血清 Tg 浓度时仍有较大差别。实验室在改变 Tg 检测方法前必须通知临床医师，以便对 DTC 患者重新设立基线。同时，利用超敏感方法提高检测的功能敏感性，达到尽可能低的浓度表达，理想标准为小于 0.2ng/ml。」
罗氏诊断新一代 Elecsys® Tg II 检测改进了阴性预测值，灵敏度达到 0.04 ng/ml，能够尽量减少 TSH 刺激后的 Tg 检测，极大减轻患者负担。
动态监测 Calcitonin 和 CEA 辅助 MTC 诊断与随访
当前，放射性碘治疗、化疗及放疗对 MTC 疗效不大，外科手术是 MTC 的主要治疗手段。但 MTC 通常无典型症状，大部分患者确诊时已为产生淋巴结转移的 III 期和 IV 期，为此，术前评估肿瘤侵犯的程度对选择手术时机非常重要。2015 年美国甲状腺协会（ATA）指南推荐血清 Calcitonin 及癌胚抗原（CEA）的联合检测，其对 MTC 早期诊断、治疗监测、判断手术效果和观察肿瘤复发等具有重要意义。
CEA 是含糖量约为 60% 的酸性高分子量糖蛋白，其编码基因位于 19 号染色体，是一种腺癌相关抗原。CEA 最初在结肠癌和直肠癌组织中检出，其水平升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、MTC 等，所以 CEA 是非特异性肿瘤标志物，在 MTC 诊疗中具有辅助价值。
作为一种含有 32 个氨基酸的直线型多肽类激素，Calcitonin 在人体中由甲状腺滤泡旁 C 细胞产生。其主要功能与甲状腺旁激素（PTH）作用相反，两者共同作用以调节血钙浓度相对稳定。「作为 MTC 特异性的肿瘤标志物，Calcitonin 可作为 MTC 诊断及判断手术疗效和术后复发的指标。」Molina 教授指出，「需要注意的是，在桥本甲状腺炎、良性 C 细胞增生、高血钙、慢性肾功能衰竭等某些良性疾病以及奥美拉挫和糖皮质激素治疗中，Calcitonin 水平也会有所升高。」
Calcitonin 基线水平能够鉴别诊断 MTC 和 C 细胞增生。术前 Calcitonin 基础水平提示了肿瘤的负荷量，预示着淋巴结转移程度。ATA 指南提出，应根据 Calcitonin 的水平决定颈淋巴结的清扫范围，当 Calcitonin 水平大于 200pg/mL 时，提示 100% 有 MTC 存在，建议进行双侧预防性的颈淋巴结清扫；当血清 Calcitonin 为 100－200pg/ml 时，则提示可能存在 MTC。
因此，对甲状腺结节患者进行血清 Calcitonin 筛查有利于早期诊断 MTC。Molina 教授表示：「Calcitonin 同时可作为术后病灶残留或复发的预测因子，在全部甲状腺切除后，Calcitonin 水平持续升高则说明有残余肿瘤组织形成，术后 Calcitonin 激发试验亦可帮助评估肿瘤切除的彻底性。」
ATA 指南指出，MTC 术后患者血清 Calcitonin 水平倍增时间反映了病变进展程度，与肿瘤预后密切相关。当倍增时间少于 6 个月时，患者 5 年及 10 年的生存率分别为 25% 及 8%；若为 6-24 个月，患者生存率为 92% 及 37%；而超过 24 个月时，生存率将近 100%。指南建议凡是术后 Calcitonin 水平高于正常的患者，每半年应进行 Calcitonin 检测并计算倍增时间。
罗氏诊断 Elecsys® Calcitonin 检测已于 2014 年正式在中国上市，凭借良好的灵敏性可在体内低浓度 Calcitonin 时仍提供检测结果，使检测和随访数据更加可靠。其检测试剂通用于 cobas 平台，具有优良的批间稳定性，更加有利于 MTC 患者的长期监测。
