妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)

2016-12-19 08:05 来源:临床肝胆病杂志 作者:中华医学会妇产科学分会产科学组
字体大小
- | +

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一种重要的妊娠期并发症,主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异,迄今国际上尚无有关 ICP 的统一诊治意见。2011 年,中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家,制订了第 1 版《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》,该指南的发表对我国 ICP 诊治的规范起到了重要的指导作用。近年来,在 ICP 诊治方面又有了新的认识,为此,对其进行了重新修订。ICP 曾有过许多命名,也引起了诊断和治疗的混乱,自第 1 版 ICP 诊疗指南发表后,国内教科书和文献已基本一致采用了第 1 版 ICP 诊疗指南中的命名。

高危因素

具有 ICP 高危因素的人群其发病率明显升高,加强识别 ICP 高危因素对提高该病的诊断具有临床价值,包括:

1. 有慢性肝胆基础疾病,如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎,有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者;

2. 有 ICP 家族史者;

3. 前次妊娠有 ICP 病史,再次妊娠其 ICP 复发率在 40%~70%; 

4. 双胎妊娠孕妇 ICP 发病率较单胎妊娠显著升高,而 ICP 发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料;

5. 人工授精妊娠的孕妇,ICP 发病危险度相对增加。

临床表现

1. 皮肤瘙痒

为主要的首发症状,初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒,可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部;瘙痒程度各有不同,夜间加重,严重者甚至引起失眠。70% 以上发生在妊娠晚期,平均发病孕周为 30 周,也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后 24~48 h 缓解,少数在 48 h 以上。

2. 黄疸

出现瘙痒后 2~4 周内部分患者可出现黄疸,黄疸发生率较低,多数仅出现轻度黄疸,于分娩后 1~2 周内消退。

3. 皮肤抓痕 

ICP 不存在原发皮损,但因瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕,皮肤活组织检查无异常发现。尽管 ICP 不存在原发皮损,但由于该病的特殊性和对胎儿造成的风险,有学者提出将 ICP 的皮肤表现归属于妊娠期皮肤病的一种,但未得到公认。

4. 其他表现

少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状,极少数孕妇出现体质量下降及维生素 K 相关凝血因子缺乏,而后者可能增加产后出血的风险。

辅助检查

1. 血清胆汁酸水平改变是 ICP 最主要的实验室证据

目前,血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。既往将总胆汁酸和甘胆酸列为同等重要,结合近年文献,特别是英国皇家妇产科协会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologis,RCOG)2011 版的指南,考虑甘胆酸在 ICP 诊断与程度分类中的稳定性差,故在 ICP 诊断及监测中以总胆汁酸水平作为检测指标更合理。

现对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是:

(1)ICP 孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升;

(2)总胆汁酸水平升高,伴或不伴肝酶水平升高就足以支持 ICP 的诊断和严重程度的判别。

2. 肝酶系列

ALT、AST、血清 α 谷胱甘肽转移酶在 ICP 患者中表现为轻度升高,有报道健康孕妇肝酶、GGT 和胆红素水平的上限比非孕妇女低 20%。血清 α 谷胱甘肽转移酶水平上升是反映肝细胞损伤快速而特异的指标,有文献报道,部分 ICP 患者 GGT 水平升高,且更常见于存在编码胆汁转运的 ABCB4 基因突变的 ICP 患者中。2011 年 RCOG 指南认为,不明原因的肝酶、GGT 和(或)胆汁酸水平异常足以支持 ICP 的诊断,但缺乏循证证据,为临床实践观点(GPP 观点)。

3. 胆红素

有关胆红素水平升高的研究结果相差颇大。一般而言,血清 TBil 水平正常或轻度升高,DBil 水平升高为主。 

4. 病毒学检查

诊断单纯性 ICP 应在排除肝炎病毒、EB 病毒、巨细胞病毒感染基础上。

5. 肝胆 B 超检查

虽然 ICP 患者肝脏无特征性改变,但建议常规查肝胆 B 超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。

诊断

1. 妊娠期筛查

(1)ICP 高发地区

由于 ICP 在部分地区发病率较高,临床无特征性表现,因此有筛查的必要。具体推荐:

A 产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒,有瘙痒者即测定并动态监测胆汁酸水平变化;

B 有 ICP 高危因素者,孕 28~30 周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平,测定结果正常者于 3~4 周后复查。总胆汁酸水平正常,但存在无法解释的肝功能异常也应密切随访,每 1~2 周复查 1 次;

C 无瘙痒症状者及非 ICP 高危孕妇,孕 32~34 周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平。

(2)非 ICP 高发区

孕妇如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高,应测定血清胆汁酸水平。

2. 诊断要点

(1)出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒

瘙痒涉及手掌和脚掌具有 ICP 提示性。尤其需鉴别 ICP 皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。

(2)空腹血总胆汁酸水平升高

总胆汁酸水平 ≥ 10 μmol/L 可诊断为 ICP。

(3)胆汁酸水平正常者

即使胆汁酸水平正常,但有其他原因无法解释的肝功能异常,主要是血清 ALT 和 AST 水平轻、中度升高,可诊断为 ICP,GGT 水平也可升高,可伴血清胆红素水平升高,以 DBil 为主。

(4)皮肤瘙痒和肝功能异常

在产后恢复正常皮肤瘙痒多在产后 24~48 h 消退,肝功能在分娩后 4~6 周恢复正常。

3. ICP 严重程度的判断

ICP 的分度有助于临床监护和管理,常用的指标包括瘙痒程度和起病时间、血清总胆汁酸、肝酶、胆红素水平,比较一致的观点认为,总胆汁酸水平与围产结局密切相关。

(1)轻度

A 血清总胆汁酸 ≥ 10~40 μmol/L;

B 临床症状以皮肤瘙痒为主,无明显其他症状。

(2)重度

A 血清总胆汁酸 ≥ 40 μmol/L;

B 临床症状:瘙痒严重;

C 伴有其他情况,如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性 ICP、曾因 ICP 致围产儿死亡者;

D 早发型 ICP:国际上尚无基于发病时间的 ICP 分度,但早期发病者其围产儿结局更差,也应该归入重度 ICP 中。

治疗

1. 治疗目标

缓解瘙痒症状,降低血胆汁酸水平,改善肝功能;延长孕周,改善妊娠结局。

2. 病情监测

(1)孕妇生化指标监测

A 主要筛查项目是总胆汁酸和肝功能。

B 频率:不论病情程度,每 1~2 周复查 1 次直至分娩。对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。

(2)胎儿的宫内状况监测

至今为止,对于 ICP 孕妇的胎儿缺乏特异性监测指标,但仍建议通过胎动、胎儿电子监护及超声密切监测胎儿宫内情况。

A 胎动:评估胎儿宫内状态简便的方法。胎动减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号,应立即就诊。

B 胎儿电子监护:无应激试验(non-stress test,NST)在 ICP 中的研究结果不一致,鉴于 NST 的特点,仍可将其作为 ICP 胎儿的监护方法,推荐孕 32 周起,1 次/周,重度者 2 次/周。但更应认识到胎心监护的局限性,并强调 ICP 有无任何预兆胎死宫内的可能。产程初期缩宫素激惹试验(oxytocin challenge test,OCT)对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值,因此,对 ICP 孕妇行阴道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。

C 脐动脉血流分析:胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值(S/D 值)对预测围产儿预后可能有一定意义,检测频率同 NST。

D 产科超声:在胎心监护出现不可靠的图形、临床又难于做出确切判断时选用超声生物物理评分,但其对 ICP 胎儿宫内安危评判的敏感性、特异性有限。

3. 门诊管理

(1)门诊治疗:妊娠 < 39 周、轻度 ICP,且无规律宫缩者。

(2)方法:口服降胆酸药物,7~10 d 为 1 个疗程。

(3)评估:口服治疗后根据症状是否缓解及实验室检查结果综合评估,如治疗有效,则继续服药治疗直至总胆汁酸水平接近正常。

(4)随访:根据疾病程度和孕周适当缩短产前检查间隔,重点监测血总胆汁酸水平和肝功能,加强胎儿监护,如病情加重或伴有产科其他并发症,则需住院治疗。

4. 住院治疗标准

(1)妊娠 ≥ 39 周的轻度 ICP;

(2)妊娠 > 36 周的重度 ICP;

(3)ICP 伴有先兆早产者;

(4)伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。

5. —般处理

(1)低脂、易于消化饮食;

(2)适当休息,左侧卧位为主,以增加胎盘血流量,计数胎动;

(3)重视其他不良产科因素的治疗,如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的治疗。

6. 药物治疗

(1)基本原则

尽可能遵循安全、有效、经济和简便原则。 至今尚无一种药物能治愈 ICP, 故临床以合理延长孕周为目的。无论选用何种治疗方案,治疗前必须检查胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素及凝血功能,治疗中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良反应,及时调整用药。

(2)降胆酸的基本药物

A 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic aid,TOCA)。

a 疗效评价:推荐作为 ICP 治疗的一线药物。TOCA 治疗 ICP 缺乏大样本随机对照试验,在 Cochrane 系统综述数据库中只有 1 篇相关的系统评价,认为 UDCA 在治疗 ICP 中的疗效仍不确切,属于 A 级证据。但与其他药物对照治疗相比,在缓解皮肤瘙痒、降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面具有优势。但停药后可出现反跳情况。

b 剂量:建议按照 15 mg/kg/d 的剂量分 3~4 次口服,常规剂量疗效不佳,而又未出现明显副反应时,可加大剂量为 1.5~2.0 g/d。

c 胎儿安全性:动物试验证明,UDCA 在羊水和脐血中的蓄积量很低,对胚胎和出生的幼仔无直接损害,也未发现 UDCA 对人类胎儿的毒副作用和造成围产儿远期不良影响的报道,妊娠中晚期使用安全性良好。

B S 腺苷蛋氨酸(Sadenosylmethionine,SAMe)。

a 疗效评价:没有良好的循证医学证据证明 SAMe 的确切疗效和改善围产结局方面有效(证据等级为 Ⅰ/A),国内就其治疗 ICP 疗效的荟萃分析显示,该药可以改善某些妊娠结局,如降低剖宫产率、延长孕周等,停药后存在反跳。建议作为 ICP 临床二线用药或联合治疗(证据等级为 W/C)。

b 剂量:静脉滴注 1 g/d,疗程 12~14 d;口服 500 mg,2 次/d。

c 胎儿安全性:尚未发现 SAMe 存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。

C 降胆酸药物的联合治疗。

文献报道的样本量小或组合复杂,疗效难以评价。比较集中的联合方案是:UDCA 250 mg,3 次/d,口服,联合 SAMe 500 mg,2 次/d,静脉滴注。建议对于重度、进展性、难治性 ICP 患者可考虑两者联合治疗。

(3)辅助治疗

支持产前使用维生素 K 减少出血风险,肝酶水平升高者可加用护肝药物,其余辅助治疗如血浆置换等可能有效,但无证据支持 。

产科处理

ICP 孕妇会发生无任何临床先兆的胎儿死亡,因此,选择最佳的分娩时机和方式、获得良好的围产结局是对 ICP 孕期管理的最终目的。关于 ICP 终止妊娠时机,至今没有良好的循证医学证据,终止妊娠的时机及方法需综合考虑孕周、病情严重程度及治疗后的变化趋势来评估,遵循个体化评估的原则而实施。

1. 终止妊娠时需考虑下列因素

(1)孕周:ICP 孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标,应根据患者具体情况、有无其他妊娠合并症等情况综合评估。无充分的循证医学证据证明孕 37 周前终止妊娠能改善 ICP 孕妇的不良围产结局,故不建议过早终止妊娠。但对于早期发病、病程迁延的重度病例期待治疗不宜过久,终止妊娠的孕周适当提早。

(2)病情严重程度:病情程度的判断包括起病孕周、病程、瘙痒程度、生化指标(特别是总胆汁酸、肝酶、胆红素)最高值和治疗后变化等,但至今无具体标准,更无涉及多个重要参考指标的评分标准。必须重视的是,产前总胆汁酸水平 ≥ 40 μmol/L 者是预测围产结局不良的良好指标。

(3)胎儿监护指标:无证据证明胎儿宫内死亡与胎儿监护指标异常之间有相关性(证据等级为 Ⅱ/B)。

2. ICP 孕妇终止妊娠的时机

(1)轻度 ICP:孕 38~39 周左右终止妊娠;

(2)重度 ICP:孕 34~37 周终止妊娠,根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合考虑。

3. 阴道分娩

(1)阴道分娩指征:

A 轻度 ICP;

B 无其他产科剖宫产指征者;

C 孕周 < 40 周。

(2)引产和产程中的管理。 

A 引产:有观点认为,引产可能减少胎死宫内的风险,但证据水平极低。在引产过程中应注意避免宫缩过强加重胎儿缺氧。

B 产程管理制订产程计划,产程初期常规行 OCT 或宫缩应激试验检查,产程中密切监测孕妇宫缩、胎心节律变化,避免产程过长,做好新生儿窒息复苏准备,若存在胎儿窘迫状态,放宽剖宫产指征。

(3)重度 ICP 经治疗有效者

没有病例对照研究提示这类患者的围产结局如何,理论上讲,重度 ICP 孕妇的羊水粪染率上升、胎儿耐受程度下降,其治疗有效主要是延长孕周及患者生化指标的改善,似乎没有有效手段能预测临产后胎儿能否耐受阴道分娩。

4. 剖宫产指征

(1)重度 ICP;

(2)既往有 ICP 病史并存在与之相关的死胎、死产、新生儿窒息或死亡史;

(3)胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫;

(4)合并双胎或多胎、重度子痫前期等;

(5)存在其他阴道分娩禁忌者。

注:本文由中华医学会妇产科学分会产科学组制定,发布于《临床肝胆病杂志》杂志 2015 年 10 月第 31 卷第 10 期。

下载医学时间 APP,获取最新指南。

查看信源地址

编辑: 孙舒宁

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论