编者按：2017 版原发性肝癌诊疗规范在肝癌介入治疗方面进行了相关更新，更加强调综合治疗与多学科协作。丁香园就介入治疗联合靶向药物治疗中晚期肝癌相关话题采访了复旦大学中山医院放射科、介入治疗科王建华教授，王教授对 2017 版诊疗规范的介入治疗方面进行了解读，并讲解了介入联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的适用人群和联合治疗时机。
丁香园：新版肝癌诊疗规范中特别强调了局部与局部治疗联合、局部与全身治疗联合的原则，包括 TACE 与手术、索拉非尼的联合应用，从您的临床经验出发，您如何理解新规范的这一变化？
王建华教授：2017 年版原发性肝癌诊疗规范和 2011 年版有几点不同：
首先新版规范中提出了多学科合作、联合治疗模式，强调了局部+局部治疗、局部与全身治疗，这些都与 2011 版有所不同。其原因和人们的认识有关，过去认为，肝癌主要局限在肝脏部位、与其他部位没有关系。但事实上并非如此，后来有一些老前辈认识到肝癌并不是局限于局部的病灶，虽然该病主要表现在局部，但实际上是一个全身性疾病。比如肝癌是肝炎病毒引发的，在肝炎病毒复制活跃的情况下，如果只重视局部肝癌的治疗，如手术切除、TACE、消融、放射治疗等，那么肝炎病毒仍会不断侵蚀肝脏细胞，使肝脏细胞经历从正常细胞转化为异常细胞，包括不典型增生、重度不典型增生、癌前结节、癌结节的病理过程。所以有的患者在局部治疗 2-3 月后肿瘤控制效果较好，但随后又出现复发的情况，主要原因是由于肝炎病毒作用于肝硬化结节，导致病理过程不断进展。
因此，肝癌的治疗一定是采用局部联合全身的方式进行，没有一个局部治疗方法能治疗所有肝癌，比如外科手术虽然在过去几十年中在肝癌治疗中起到了很大的作用，但患者也会出现术后半年或一年后又复发的情况，这主要是由于肿瘤本身虽然被切除，但切除边缘有限而造成的，因为现在手术切除肿瘤时，将肿瘤边缘旁开 1 cm 作为根治性切除，而当旁开为 2 cm 时，剩余肝组织可能不足，因此这样仍有癌细胞残留的风险。所以临床医生一定要考虑到，肝癌边缘外 1-2 cm 内存在较高比例的肿瘤卫星灶和微血管侵犯，比如面对 5 cm 以上的肿瘤时，需要认识到脉管侵犯和卫星灶的发生率为 50%-60%。所以在外科手术切除后再采用其他治疗，如联合全身治疗、局部治疗（如射频、局部放疗），治疗不足的情况下再结合 TACE 治疗就能起到不错的治疗效果。
多学科协作是临床医生们近 5 年来认识到的重要的一点，所以现在反复地强调在各个单位都应该有 MDT 的团队，让各个科室合作，按照规范或指南，根据患者所处的疾病阶段制定最佳的治疗方案。
丁香园：请问肝癌介入手术联合索拉非尼适用于哪些患者人群，基于您的临床经验，推荐的优选患者是哪几种？
王建华：肝癌介入治疗是一种局部治疗，其方法是把导管选择性地插入肿瘤供氧血管中并注入碘油乳剂，先将肿瘤内部的供氧阻塞，然后再不断地释放化疗药物持续打击肿瘤。在使用碘油乳剂阻塞供氧血管后，可以再用明胶海绵颗粒或药物洗脱微球等其他颗粒物进行阻塞，以起到进一步栓塞的作用，当然也可以单独以药物洗脱微球为主。也就是说 TACE 有两种方式：一是 C-TACE，常规用的碘油乳剂；另外一个是药物洗脱微球 TACE。
TACE 的局部治疗效果较好，但正如外科手术切除一样，虽然局部治疗效果较好，但不能否定在肝硬化「土壤」的基础上，病灶周围区域可能还有肿瘤微小结节没有被 DSA 造影检查发现，这时就需要联合分子靶向药物或其他的全身治疗方式进行进一步的治疗，当然首先考虑的是联合临床已确证有效的分子靶向药物索拉非尼，这是第一个原因。
第二个原因，TACE 治疗后易造成局部组织缺血，这时若肿瘤没有坏死，则可能会刺激肿瘤分泌血管内皮生长因子（VEGF），VEGF 可以使肿瘤新生血管形成，而新生血管生成后又将重新提供营养给肿瘤组织，促进肿瘤组织不断长大甚至向外迁移。
综合上述两个原因，我认为患者在接受介入治疗后再联合索拉非尼的全身治疗，就能够取得较好的效果。
那么哪些患者适合用索拉非尼，以及可以在哪个阶段使用呢？按照国际指南的 BCLC 分期，对于分期为 C 期且存在门脉侵犯、肝静脉侵犯或下腔静脉侵犯的患者，以及淋巴转移或肝外转移明确的患者，普遍都赞成采用索拉非尼进行联合治疗。但是当患者存在 5 cm 以上的肿瘤灶时，由于手术切除时，旁开 5 cm 以外部位微小肿瘤结节检出率高达 67%，所以从这个角度出发，这部分患者也应该使用索拉非尼。虽然有的患者现阶段未发现微小肿瘤结节，但根据多年来医学文献的统计，外科手术切除标本的检测发现：当肿瘤直径＞5 cm 时，会存在微小结节和微血管侵犯。
因此，患者手术切除后应该联合索拉非尼治疗，但文献上推荐 BCLC-B 期患者将 TACE 治疗作为主要的手段，这些患者可能肿瘤直径＜3 cm，数目＜3 个，没有血管、淋巴管的侵犯。但中国的患者就诊时，多数是不能手术切除的中晚期肝癌，多数都是大肝癌甚至是巨块型肝癌。从这一层意义来说，介入治疗中对索拉非尼的联合使用应该提早。因此，2017 版诊疗规范将索拉非尼的应用时机提前到了 IIb 期，也就是肿瘤数目 ≥ 4 个，但没有血管、淋巴管侵犯和远处转移的患者，这是和 BCLC 分期不一样的，和 2011 版诊疗规范也是不一样的。
实际上，此次 2017 版规范的新增内容都是近几年来在临床实践工作、和不断的科学研究探讨中总结出来的我们应该做的事情、应该采用的手段，通过局部联合局部治疗、局部联合全身治疗，才让患者获益、取得更好的治疗效果。
丁香园：在现阶段，您认为 TACE 联合索拉非尼还有哪些进一步探索的方向？
王建华教授：索拉非尼上市后的这些年来，虽然我们都在不断探索，但目前都还没有找到它的 Biomarker 或者说生物靶点，不像肠癌、肺癌可以根据基因突变的情况选择用药。其中的主要原因还是由于肝癌太复杂，因为我们面对的不仅是单纯的肝癌问题，而是肝炎、肝硬化、肝癌三种疾病集于一身。也就意味着即使肿瘤被消灭了，但由于肿瘤自身有异质性，比如原有区域的肝硬化结节，有的可能在演变过程中正好处于癌前结节阶段，最后又变为肿瘤结节，这都是因为治疗后的肿瘤为了适应新环境，出现异质性变化而导致的。所以目前学术界仍未发现其 Biomarker，这一领域依然处于探索阶段。
在过去几年中，肝癌介入领域也进行了探讨。西部地区韩国宏教授团队针对 TACE 联合索拉非尼治疗的适用人群展开了研究，结果显示，联合索拉非尼组和不联合索拉非尼组虽然在生存期上不存在显著差异，但经过分层分析后，发现 TACE 联合索拉非尼治疗后不良反应（如手足综合征、腹泻）明显的患者，其治疗效果明显优于不良反应轻的患者。
同时，我们在临床上也发现，同样是使用了 3 个月的索拉非尼，有的患者在手足皮肤反应或胃肠道反应表现严重时，往往其治疗效果较好；而有的患者虽然不良反应较轻甚至没有不良反应，其治疗效果却可能欠佳。当然，这只是从临床症状进行的推测，并不是真正的 Biomarker。
丁香园：近期，索拉非尼被正式纳入医保药品目录，您认为这将为介入科医生进行肝癌综合治疗带来哪些变化？
王建华教授：我认为影响有两个方面：
第一方面，大家非常期待索拉非尼进入医保，因为这样患者的药费可以得到部分报销，就能有更多的患者可以使用索拉非尼，这款国际上最先进的分子靶向药物能够用于患者，能使他们获益，自然会得到大家的期待。
第二方面，希望在医保政策方面，政府能够给予更好地支持。目前正在进行医改，国家非常重视药占比，也就意味着即使索拉非尼进入了医保，患者能够进行报销，但可能涉及到医院的指标、医生工作中的指标，所以可能会出现由于药占比，即使进入医保目录，大家还是用得少的情况。如果能开辟另一条道路，比如分子靶向药物对这一类特殊的患者不占药占比，那么从中受益的患者可能更多。
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