编者按：由于发病机制复杂，晚期肝癌的系统治疗一直是研究的难点，索拉非尼是目前国内唯一被批准用于治疗晚期肝癌的靶向药物。近期，丁香园就晚期肝癌的治疗现状与未来相关话题采访了解放军八一医院副院长、全军肿瘤中心主任秦叔逵教授，秦教授指出，对晚期肝癌患者采用分子靶向治疗、化疗和免疫治疗，通过抗基础肝病、抗肿瘤的综合治疗方式可改善患者生活质量、延长生存。
丁香园：索拉非尼是目前唯一获批用于肝癌治疗的靶向药物，我们也看到索拉非尼的治疗获益在近些年持续提升，东亚人群中位 OS 已经从亚太研究的 6.5 个月提升到目前的 10.7 个月，您认为 OS 提升的背后有哪些可能的原因？
秦叔逵教授：索拉非尼只能说在中国是唯一获批的治疗晚期肝癌的药物，在欧美国家，瑞戈非尼已经获批用于肝癌的二线治疗。与 SHARP 和 ORIENTAL 研究相比，近年来索拉非尼在临床实践以及有关的研究中都发现其客观有效率和生存获益有了明显的改善，其中有多种因素助力索拉非尼提升其疗效。主要在以下几个方面：
首先，选择合适的患者是非常重要的，我们常讲「right patient, right drug, right method, right evaluation」，首先就是合适的患者；
第二，肝癌非常特殊，在同一患者、同一个时间、同一个脏器存在两类性质不同的疾病。绝大多数肝癌患者都有基础肝病的存在，包括肝炎、肝硬化、肝功能障碍和相关并发症。因此对于基础肝病的诊断、治疗和控制是非常重要的。早年对这些问题没有很好的重视，随着医学的发展、对肝癌诊疗和研究的深入，我们意识到这个问题。因此对基础肝病的全程管理有助于提高索拉非尼的临床疗效。
第三，使用经验提高，特别是对不良反应的管控有了很多的经验和教训。在应用索拉非尼的过程中，发生停药和减量的比例降低了，不良反应发生的比例和程度也有所降低，长期使用带来了很好的获益。
第四，索拉非尼是非常重要的分子靶向药物，有很好的有效性、安全性。但恶性肿瘤、特别是肝癌的发病机制非常复杂，它是一个多基因参与、多阶段演变的恶性肿瘤，不能指望索拉非尼一个药物解决所有的问题。因此现在特别提倡多学科合作、多种治疗方法、多种药物治疗有计划合理地进行治疗。索拉非尼联合其他治疗（控制基础肝病），以及索拉非尼联合局部治疗（手术、介入、消融等），这种多策略的治疗和干预起到了相辅相成的作用。
基于以上原因使得索拉非尼的客观有效率提高，生存获益有了明显的改善，所以索拉非尼上市十年来，如今的治疗效果比十年前有了很多的进步。
丁香园：美国 FDA 目前已批准瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌的适应证，您如何看待未来索拉非尼+瑞戈非尼序贯治疗的前景？
秦叔逵教授：瑞戈非尼作为索拉非尼的更新换代产品，在关键部位用氟原子代替了原来的基团。基于全球非常重要的 RESORCE 研究结果，美国 FDA 已经通过批准了瑞戈非尼用于肝癌的二线治疗。RESORCE 研究中，中国大陆、中国台湾地区也入组了 156 例病例，做出了巨大贡献。目前，拜耳公司已经向 CFDA 提交审批申请，期望瑞戈非尼在中国获批用于肝癌的二线治疗。
瑞戈非尼二线治疗适用于索拉非尼治疗失败、或不能耐受索拉非尼的患者，取得了很好的效果。与安慰剂相比，客观有效率、生存获益都有了明显的改善。在用索拉非尼治疗进展后继续用瑞戈非尼，发现患者有很长的生存获益。所以，未来主张在一线使用索拉非尼，如果进展，再用瑞戈非尼。长期的持续的应用抗血管生成剂，对肿瘤有很好的控制，可以改善患者的生存质量、减轻症状，进而延长生存时间。
丁香园：晚期肝癌的治疗一直是临床研究的热点和难点，关于晚期肝癌的系统治疗，您认为未来研究的方向和前景如何？
秦叔逵教授：晚期肝癌是全球常见的恶性肿瘤，尤其在中国高发。中国人口占全球的 1/5，但中国肝细胞癌的发病率和死亡率都超过了全球的一半以上。并且中国的肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期以及治疗策略上与欧美国家都有所不同，因此预后也非常不一致，所以说肝癌是高度异质性的恶性肿瘤。
在其治疗过程中，手术和其他的局部治疗（介入、射频、消融、放疗）起了很大的作用。对早期的患者通过手术切除和肝移植，以及其他局部治疗，可以使相当一部分患者治愈。但肝癌有原发肝病背景、发病机制比较复杂、起病隐匿、进展迅速、早期诊断非常困难，所以大多数患者一旦诊断已经是晚期。因此，系统治疗或全身治疗有举足轻重的作用。一方面，手术、局部治疗需要系统治疗作为辅助治疗，用于清扫癌细胞，防止复发、延长生存或提高局部治疗的疗效；另一方面，对于中晚期肝癌，特别是晚期肝癌，系统治疗是第一位的，对于改善生活质量、争取延长生存时间非常重要，不可或缺。
近几年来系统治疗有了很重要的进步，系统治疗的目标是减轻症状、改善生活质量、延长带瘤生存期。系统治疗包含两个方面：
一方面，控制基础肝病，包括肝炎、肝硬化、肝功能障碍和有关的并发症，通过抗病毒、保肝抑胆以及其他对症治疗减轻并发症发生。
第二个方面是抗肿瘤治疗，包含了三大方面：
1. 以索拉非尼为代表的靶向治疗。索拉非尼之后，瑞戈非尼二线治疗也获得了成功；今年乐伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌与索拉非尼相比达到了非劣效的结果，可能会增加一个肝癌临床治疗的选择。分子靶向治疗的药物包括索拉非尼、瑞戈非尼等都将在肝癌的治疗中发挥重要的作用，开辟一个新的天地。
2. 系统化疗。系统化疗用于肝癌有很长的历史，过去大部分药物，如阿霉素、顺铂、丝裂霉素等，其疗效有时被自身的毒性抵消，同时，研究者对肝癌的复杂性认识不足，研究水平比较低下。因此过去的药物没有获得成功。但值得高兴的是以奥沙利铂为主的 FOLFOX4 方案一线治疗晚期肝癌的亚太区多中心临床研究（EACH 研究）在 2010 年获得成功。因此在 2013 年 3 月 12 日，CFDA 已经批准了含奥沙利铂的 FOLFOX4 方案治疗晚期肝癌的适应证，这是全世界第一个批准系统化疗治疗肝癌的重要的适应证。而且欧美国家也重复出这样一个研究的结果，除了中国把它列为诊疗规范以外，日本、韩国甚至美国 NCCN 的指南也已经把包含奥沙利铂的系统化疗列入其中。
3. 新型免疫治疗。过去的免疫治疗包括干扰素、白介素、胸腺肽α1 等，在肝癌的治疗中发挥了一定的作用，但是没有大规模随机对照临床试验，不能充分证明其能够改善生存。新的免疫治疗，特别是近年来 check-point 抑制剂的问世彻底改变了以前的状况。2015 年开始，Checkmate 040 的研究奠定了 PD-1 单抗治疗晚期肝癌的进步，不管是一线治疗还是二线治疗，不管有没有感染病毒，不管 HBV 还是 HCV 相关的肝癌，Nivolumab 都能发挥重要的治疗价值，客观有效性明显提高到 20% 左右，一年、两年生存率也有明显的提高。因此生产公司已经向美国 FDA 提出加速审批，并且已经列入快速审批的通道，如果顺利，今年 9 月底将在美国批准上市用于肝癌的二线治疗。
实际上，免疫治疗研究方兴未艾、如火如荼，一线治疗、二线治疗、三线治疗，单药用、联合用，PD-1/PD-L1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗、分子靶向治疗、抗血管生成剂、放疗、化疗、手术等等，都在研究进行中，并且已经看到希望。
因此，以免疫治疗为中心，联合化疗、靶向治疗、手术和其他局部治疗是未来的方向，期待晚期肝癌的这些系统治疗研究能够在未来获得成功，大幅改善患者的生存，同时，早中期肝癌患者的治疗效果也能够获得提高。
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