编者按：近年来，结直肠癌的发病率在我国呈现快速增长趋势，其中很多新发患者为转移性结直肠癌。瑞戈非尼是治疗转移性结直肠癌的首个口服靶向药物，为广大的结直肠癌患者带来了福音。丁香园近期采访了同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授，李教授详细介绍了瑞戈非尼的作用机制、研究数据解读以及结直肠癌治疗研究进展，并认为免疫治疗、抗血管靶向药物和化疗的相互联合将在未来使结直肠癌患者的生存得到进一步的改善。
图：同济大学附属东方医院 李进 教授
丁香园：瑞戈非尼开启了转移性结直肠癌口服靶向治疗的新时代，您如何评价瑞戈非尼对结直肠癌治疗带来的变革？
李进教授：瑞戈非尼是一个小分子抗血管形成药物，用于大肠癌治疗的临床研究包括在欧美国家开展的 CORRECT 研究和在中国开展的 CONCUR 研究。CONCUR 试验是在亚太地区开展的一项多中心的临床试验，主要针对二线化疗失败后的患者。在中国大陆、韩国和泰国等亚洲国家，在 FOLFOX 或 FOLFIRI 两种标准化疗方案治疗失败后还缺乏标准治疗。在国内以及欧洲也会用到雷替曲塞，但其疗效还不足以令人满意。因此需要一种更新的药物为患者提供治疗上的帮助。
在初步的研究结束之后，结果非常令人振奋，主要是因为瑞戈非尼作为一个抗血管形成的小分子靶向药物，能显著延长患者中位生存期以及无进展生存期，这对广大的大肠癌患者是个福音。由于中国经济水平与发达国家还有差距，我国大约只有 30% 的患者能够应用靶向药物，包括西妥昔单抗和贝伐珠单抗这些抗血管或者抗肿瘤细胞的靶向药物，另外 70% 的患者则不能接受靶向治疗。研究发现，瑞戈非尼在未暴露于贝伐珠单抗的患者中效果特别显著，因此中国患者的中位生存期比对照组延长了 2.5 个月，相比欧美的 1.4 个月有明显的提高。当然，这一结果是否预示着将来能将瑞戈非尼作为二线药物应用，还需要更多的临床数据来加以证实。
目前我们的标准治疗中，瑞戈非尼是用于二线化疗失败后的患者。有些二线化疗失败的患者体质状态比较好，为他们提供治疗后还可以延长他们的生存期，而瑞戈非尼可以发挥很好的治疗作用，并且研究中延长 2.5 个月是平均数，对有些发病机制比较特别的患者，生存期的延长远远超过 2.5 个月，有些患者可以达到 6 个月、8 个月甚至一年。
因此临床上要根据患者的具体情况进行个体化治疗，视疗效用药。而且瑞戈非尼的不良反应与化疗药物相比有明显的优势，除了高血压、皮肤反应以及个别患者发现蛋白尿之外，大部分患者的生活质量能够得到保证。
丁香园：结直肠癌的发生发展过程涉及很多靶点、通路的改变，请问瑞戈非尼在作用机制上有哪些方面的优势？
李进教授：结直肠癌的发生机制很复杂，在分子机制上跟很多基因的突变、高表达或灭活有关。对于某一些基因的突变，如 p53，其本身属于抑癌基因，在患者体内发生突变之后，其抑癌功能降低，可以促进结直肠癌的发生；再比如 BRAF 和 RAS 基因的突变，后者包括 K-RAS 和 N-RAS，也可以促进肿瘤的发生和发展。目前发现肿瘤的发生、发展和转移与 300 多个基因的变化有关。具体某个患者是因为什么基因突变导致的结直肠癌，需要通过基因测序来具体分析。目前来看，结直肠癌的驱动基因主要是 RAS，大约占据了 45% 的患者比例；而 APC、p53 和 BRAF 大约占 10% 左右；还有 30%～40% 的基因突变尚不清楚其在结直肠癌的发生发展中的作用。
瑞戈非尼作用机制主要是抗血管的形成，能抑制 VEGFR 1～3、血小板衍生因子（PDGF）等。我们知道，所有实体瘤的发生发展都与肿瘤区域的血管形成有关，因为肿瘤生长很快、需要营养供应，也就需要血管不停地扩张和再生来满足肿瘤飞速繁殖的需要。因此控制肿瘤血管就可以控制肿瘤的营养供应，从而控制肿瘤的生长。在肿瘤生长过程中，50%～60% 与 VEGF 和 PDGF 直接相关，因此瑞戈非尼等药物都有类似的抗 VEGF 和 PDGF 的功能，但是它们的有效率始终不能达到 100%，通常在 50%～60% 左右，这与药物对 VEGF 的抑制强度以及 VEGF 在患者肿瘤生长中作用大小有关。如果患者的血管再生与 VEGF 和 PDGF 直接相关，即 VEGF 和 PDGF 高表达，就能从这些药物中获益。但是有些肿瘤血管供应并不丰富，还有其他的血管形成刺激因子的存在，那么就对这一类小分子抗血管形成药物抵抗。
所以说，大多数实体瘤都可以应用小分子靶向药物，但是每一种肿瘤还需要去研究和证明药物治疗是否有效，因为每个药物的适应症都是不同的，每个药物治疗每个患者的疗效也是不同的，因此在临床上需要个体化分析、个体化治疗和调整用药。
丁香园：相比于 CORRECT 研究，CONCUR 研究中的患者获得的生存期相对更长，您如何分析这一差异？
李进教授：这一差异并不能完全说明瑞戈非尼治疗东方人群比西方有优势，因为这两项研究的入组标准不同。在亚太地区 CONCUR 研究中，患者入组时并没有限制以往应用靶向药物的条件，而在西方欧美国家，西妥昔单抗和贝伐珠单抗已经列入标准治疗，在当时还未证明瑞戈非尼有效性的情况下，必须先接受标准治疗后才能参加药物临床试验。
虽然西妥昔单抗和贝伐珠单抗在中国也属于标准治疗，但是由于我国经济水平与西方的差距，并不是所有患者都能够应用这些靶向药物。从伦理学上考虑，为了让这些没有机会或没有经济条件去应用靶向药物的患者也能从瑞戈非尼治疗中获益，专家组在中国设计瑞戈非尼临床试验时决定不把既往应用西妥昔单抗和贝伐珠单抗作为入组标准之一，这可能成为影响中位生存期结果的一个因素。因为在后续亚组分析时发现，如果患者以往曾暴露于西妥昔单抗和贝伐珠单抗，那么从瑞戈非尼中获益的机会较小；而以往没有暴露于西妥昔单抗和贝伐珠单抗的患者从瑞戈非尼治疗中获益的机会就比较大。这个结果说明，患者应用贝伐珠单抗这样的抗血管形成药物耐药或失败后，可能导致对抗血管药物也形成了耐药。
所以目前研究发现中国患者获得的生存期相对更长，但不能说明瑞戈非尼对亚洲人种有优势。只能等到将来启动 IV 期临床试验时，用大量既往暴露于西妥昔单抗和贝伐珠单抗的患者数据来进行验证和比较，如果还能出现生存期的显著延长，才能证明瑞戈非尼对亚洲人种比欧洲人种有优势。
丁香园：关于转移性结直肠癌的靶向治疗，目前有哪些新的研究进展？您能否为我们做一些简要分享？
李进教授：最近两年在结直肠癌治疗上有一些重大进步，首先一个进步是在免疫治疗上获得了突破性进展。有个疾病叫 Lynch 综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌），是由错配修复基因缺失（dMMR）导致的。2017 年，研究证明对于 dMMR 患者应用 PD-1 单抗的疗效非常显著，所以美国 FDA 正式批准了 dMMR 检测作为 PD-1 单抗治疗的分子标志，这在 FDA 批准药物适应症的历史上是第一次。结直肠癌发生 dMMR 的比例较高，特别是在晚期结直肠癌患者中，大概有 5%～8% 的患者属于 dMMR，这些患者可以从 PD-1 单抗治疗的中获得明显的生存期延长。
第二个进步与 BRAF 基因突变有关，在过去 BRAF 基因突变是结直肠癌的悲剧，因为 BRAF 基因突变者不但对靶向药物耐药，对化疗药物也耐药。在所有结直肠癌患者中，BRAF 基因突变者生存期特别短，医生对此束手无策，所以在临床上一般采取三药联合。但即使是三药联合，BRAF 基因突变者的生存期也是非常短的。今年的一个「福音」就是 vemurafenib，这是一种作用于 BRAF 基因突变的药物，以往用来治疗恶性黑色素瘤，现在研究发现 vemurafenib 联合西妥昔单抗和伊立替康用于 BRAF V600E 突变的结直肠癌患者的疗效远远超过了西妥昔单抗和伊立替康联合，所以这个三药联合对 BRAF 基因突变的结直肠癌患者带来了福音，可以说是一个重大突破，为我们带来了很大的启示。不过目前的研究是一个小样本 II 期临床试验，还需要大样本 III 期临床试验来证实 vemurafenib 对 BRAF 基因突变结直肠癌患者的疗效。
另外还有一个大家关注的问题，就是结直肠癌患者术后是采用 3 个月还是 6 个月化疗作为辅助治疗。大部分医生认为这是一个重大进展，但也有学者认为这项研究的质量不高，其研究数据能否改变临床治疗还有待观察，特别是从大数据分析中获得线索，现在大家都在研究大数据。具体到这一问题，有些患者因不能耐受只用了 3 个月辅助化疗，有些患者能够耐受用了 6 个月，这两组患者之间有没有差异还需要分析。但至少有一个线索，对于病情较轻也就是淋巴转移数量不多、肿瘤侵犯程度不深的患者，用卡培他滨联合奥沙利铂的方案 3～4 个周期和半年 6～8 个周期的生存获益其实是接近的。如果生存期没有影响，那么是否可以缩短辅助化疗的时间，这样患者可以避免暴露在药物毒性之中，同时也节省了一部分社会资源，这个研究启发大家通过大数据的分析来解决这个问题产生的争议。当然对于那些病期比较晚、淋巴转移数量多、肿瘤侵犯程度深的患者，如果可以耐受化疗的话，还是建议采用 6 个月的辅助化疗，这样才能确保患者无复发生存期的延长。
相信将来需要依靠免疫治疗、抗血管靶向药物和化疗药物的相互联合，在结直肠癌的一线、二线、三线治疗中都发挥重要价值。医生的职责就是通过各种方法、应用各种药物和治疗措施来延长患者的生存期，同时提高患者的生活质量。
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