陈立波教授:靶向药物开启晚期甲状腺癌治疗新途径

2017-09-30 20:03 来源:丁香园
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金秋九月,第 20 届全国临床肿瘤学大会暨 2017 年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会在厦门召开。在甲状腺癌专场,各专家围绕「晚期甲状腺癌的综合治疗」展开讨论。其中,陈立波教授就难治性甲状腺癌 (RR-DTC)  的治疗进展作了精彩报告,我们选取部分精彩内容,以饕读者。

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图 1 陈立波教授在本次会议发表精彩报告

理一理,RR-DTC 的现状

近年来,甲状腺癌的发病率不断上升,位列恶性肿瘤前十位。通常情况下,手术切除、 131 碘治疗及内分泌治疗「三辆马车」并驾齐驱,可为患者获得更好的生存收益,5 年和 10 年生存率分别达到 97% 和 93%。但在自然病程或治疗过程中,仍有部分患者病灶出现失分化,发展为 131 碘 RR-DTC 。

此类患者预后差,10 年生存率降至 10% [1],故 RR-DTC 的治疗成为甲状腺癌治疗的热点话题。几十年来,国内外医生在 RR -DTC 治疗方面不断创新,取得了令人可喜的成果。那么,RR -DTC 的治疗现状如何?未来又有哪些新的发展方向?

探一探, RR-DTC 的最新研究

Schlumberger 等人指出,在无外源性碘负荷和 TSH 刺激时,出现以下情况之一即为 RR-DTC:

(1)全部或部分病灶不摄 131 碘;

(2)病灶具备摄碘能力,但 131 碘治疗后 1 年内病情呈现进展;

(3)131 碘累积用量超过 600mCi(≥ 22.2 GBq),但疾病无缓解;

(4)局部晚期,无法承受手术(如图 2)。

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图 2 RR-DTC 的常见表现

此次会议上,陈立波教授将 RR-DTC 的临床特征概括为以下三个方面:

(1)由于 NIS 等碘代谢相关基因表达量及活性降低,25%-50% 的转移性 DTC 患者失去摄碘功能,对  18F-FDG 摄取增高;

(2)患者的预后差,预期 10 年总生存率(OS)仅为 10%-29%,中位生存时间为 2.5-3.5 年,常因病情进展而出现多种并发症和死亡;

(3)手术、131 碘以及 TSH 抑制治疗效果不佳,亟待治疗模式的创新。

聊一聊,靶向药物为 RR-DTC 治疗带来的曙光

分子靶向药物通过作用于肿瘤细胞内信号传导通路的关键靶点,达到抑制肿瘤细胞生长,促进肿瘤细胞凋亡的目的;同时,通过作用于血管内皮细胞生长因子受体,起到抑制新生血管形成的作用,从而进一步抑制肿瘤生长。随着对 DTC 发病机制的研究深入,越来越多的药物开展了临床研究,并取得了良好的效果。

2016 年出版的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》明确指出:针对疾病迅速进展的 RR-DTC 患者,可选用新型靶向药物治疗。目前,DTC 的靶向治疗主要针对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、血管内皮生长因子(VEGF)、磷脂酰肌醇 -3激酶(PI3K)、成纤维细胞生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等多种激酶靶点。

常用药物包括索拉非尼、乐伐替尼、阿西替尼、司美替尼等。

早在 2009 年,陈立波教授在国内率先开展了 RR-DTC 的靶向药物治疗研究,并在美国甲状腺学会官方杂志《甲状腺》连续发表学术论文。治疗后,肺转移 RR-DTC 患者病情持续好转(如下图),平均无进展生存期(PFS)达到 42 周,血清甲状腺球蛋白(Tg)水平明显下降,靶向药物表现出了良好的应用潜力 [2]。即使是脑转移性 RR-DTC,患者也可以从这一新型治疗方法中获益(如图 3)。

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图 3 MRI  显示治疗后患者脑转移性甲状腺癌病灶持续缩小,病情明显改善(A 治疗前,B 治疗后 6 个月,C 治疗后 12 个月),来自陈立波教授团队的论文:Thyroid. 2012;22(8):856-60.

在一项国际多中心、双盲对照研究(III 期试验)中,研究者发现,索拉非尼可明显延长患者 PFS,与对照组相比,接受索拉非尼治疗的患者 PFS 达到 10.8 个月,而前者仅为 5.8 个月(如图 4)。同时,总生存期(OS)也有改善趋势 [3]

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图 4  索拉非尼能显著延长 RR-DTC 患者的 PFS

另一项研究得到了类似的结论。2015 年发表在《新英格兰医学杂志》上的文章探讨了乐伐替尼的作用。在这项随机双盲 III 期临床试验中,研究人员纳入了 392 例 DTC 患者,结果表明,乐伐替尼组作用明显,试验组患者 PFS 明显改善(乐伐替尼组 18.3 个月 vs 安慰剂组 3.6 个月)(如图 4),但总生存期(OS)无明显差异 [4]

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图 4 乐伐替尼的治疗效果

虽然这些研究都证实了靶向治疗在延长 PFS 中的作用,但陈立波教授同时也强调,目前尚无研究表明这些靶向药物能够改善 OS,而治疗过程中出现的手足综合征、高血压、蛋白尿、动脉血栓栓塞等副作用需引起关注。

小结与展望  

1. RR-DTC 制约着甲状腺癌特异性死亡率的进一步降低,经过不懈努力,目前已取得喜人的进展;

2.  靶向治疗开启了 RR-DTC 治疗的新篇章,给晚期甲状腺癌患者带来了新的希望。以多激酶抑制剂(MKI)为代表的靶向药物可显著改善 RR-DTC 的 PFS,但对 OS 的作用尚不清楚。此外,药物的不良反应也不容忽视;

3.  未来可对上市后的分子靶向药物进行更大样本和更长时间的研究。同时,表观遗传学、药物基因组学以及免疫学等方面的研究进展值得关注和借鉴。

参考文献

[1] 杨雷, 王宁. 甲状腺癌流行病学研究进展 [J]. 中华预防医学杂志, 2014, 48(8): 744-748.

[2] Chen L, Shen Y, Luo Q, et al. Response to sorafenib at a low dose in patients with radioiodine-refractory pulmonary metastases from papillary thyroid carcinoma[J]. Thyroid, 2011, 21(2): 119-124.

[3] Brose M S, Nutting C M, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2014, 384(9940): 319-328.

[4] Schlumberger M, Tahara M, Wirth L J, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372(7): 621-630.2009

原文链接:

http://mp.weixin.qq.com/s/X4FyDQ_5IrL7a0P0NpNeGA

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本文内容整理自陈立波教授在CSCO会议上的报告

编辑: 刘跃

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