甲状旁腺切除治疗继发性甲状旁腺功能亢进

2018-08-18 22:25 来源:丁香园 作者:刘广义
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慢性肾脏病(CKD)患者的钙磷代谢异常是普遍存在的,所以 CKD 患者的继发性甲旁亢也是普遍存在的。CKD 患者继发性甲旁亢的治疗方式一直存在争议。近期,CJASN 杂志刊登了加州大学 Wei Ling Lau 等关于甲状旁腺切除治疗继发甲旁亢的综述文章。本文将主要内容与大家分享。

CKD 患者 eGFR<45 ml/min/1.73m2时就会伴有 PTH 的升高,导致患者钙磷代谢异常。从而导致转运性骨病、骨折、血管和组织钙化、EPO 抵抗等问题。

CKD5 期透析患者的 PTH 控制目标在不同指南中差异很大。日本透析学会 2012 年指南:60~240pg/ml;2009 年 KDIGO 指南:130~600 pg/ml;2017 年 KDIGO 指南建议根据患者的个体而定。同时,这些指南推荐甲状腺切除适用于药物治疗失败的患者。

继发甲旁亢的发病机理和病变类型

成纤维生长因子-23(FGF-23)随着肾功能的下降呈指数增长,其下调近段肾小管上皮细胞中 1a-羟化酶的表达,导致 1,25-二羟化维生素 D 显著下降。甲状旁腺细胞表面维生素 D 受体和钙敏感受体表达增加,细胞增殖,合成 PTH 增多。随着继发性甲旁亢的进展,肾脏中 1a-羟化酶表达增加,骨骼钙离子动员入血,从而减轻患者钙磷紊乱。

研究发现 CKD 晚期患者中高磷也可以增加 PTH 的表达。尽管 FGF-23 可以直接抑制 PTH 基因的表达,但是 CKD 晚期患者甲状旁腺 Klotho 基因的表达降低限制了其对 PTH 的抑制作用。

继发性甲旁亢的甲状旁腺增生分为四个阶段:弥漫性增生、弥漫性增生伴早期结节性增生、结节性增生和单结节性腺瘤。弥漫性增生期,活性维生素 D、拟钙剂和降磷药物可以有效降低 PTH。但是,如果到结节性增生期,甲状旁腺瘤样组织增生期,由于维生素 D 和钙敏感受体减少导致药物治疗无效。

高 PTH 的不良后果

1.CKD 患者骨营养不良和骨折风险增加骨活检研究表明,PTH 很难预测潜在的骨转运状态,约 15% 的 PTH>600pg/ml 的患者的骨活检表明骨转运正常或稍低。碱性磷酸酶(ALP)是较好的预测高/低骨转运的指标。ALP 与透析患者的死亡率的关系更密切。

2. 血管和软组织钙化继发甲旁亢的严重程度与透析患者的 ALP 水平增高相关。ALP 是冠脉钙化的有效预测因子。因此,继发甲旁亢的血管钙化可能与 ALP 相关。钙化防御或尿毒症小动脉钙化症伴皮肤坏死和溃疡,预后差。甲状旁腺切除可以使钙化防御患者死亡率降低。但是,目前尚无研究显示甲状旁腺切除后 CKD 患者血管和其他软组织钙化的转归。PTH 水平与钙化防御的出现无相关性。

3. 低反应性贫血PTH 升高导致贫血的可能机制包括 PTH 对骨髓红系祖细胞的直接毒性作用和溶血增加,同时还可以间接诱导骨髓纤维化。研究显示甲状旁腺切除术后患者贫血的改善程度取决于骨髓纤维化的可逆程度。

甲旁亢的药物治疗及其局限性

1. 维生素 D:2017 年 KDIGO 指南不鼓励在透析前患者常规使用维生素 D 类似物。维生素 D 类似物的使用受限于一个狭窄的治疗窗,因为药理学剂量增加了肠道矿物质吸收,导致高钙血症和高磷血症,进而促进血管钙化。同时,导致患者发展为维生素 D 受体减少的结节性甲状旁腺增生。

2. 拟钙剂:西那卡塞和维生素 D 类似物对于降低 PTH 效果相当。拟钙剂增加维生素 D 受体表达,降低患者血钙和血磷。拟钙剂是否可以降低透析患者死亡率、心血管事件或骨折风险仍存在争议。拟钙剂的价格问题仍是目前限制其使用的主要问题,并且大概 10% 的患者可能出现无法耐受的胃肠道副作用。对于无法耐受的副作用和经济原因,甲状旁腺切除是一个比较好的选择。

3. 磷结合剂:磷结合剂作为治疗继发甲旁亢的使用是有限的。使用含钙的磷结合剂会导致患者高血钙和血管钙化风险。无钙磷结合剂可以不增高血钙,但是其对患者存活率的影响尚不清楚。甲状旁腺切除术可以很好的控制患者钙磷,并可能不再需要磷结合剂治疗。

甲状旁腺切除术的适应症

甲状旁腺切除术适用于内科治疗无效的继发性甲旁亢。持续的 PTH>800 pg/ml(大于 6 个月)并且对于药物治疗无效的患者,特别是影像学提示甲状腺结节性增生是甲状旁腺切除术的适应症。增生的甲状旁腺体积>500 mm3或者长径>1 cm 者,强烈建议手术切除治疗。我们的观点认为 PTH 在 600~800pg/ml 的透析患者,如果在应用了药物治疗后仍然持续存在高钙血症(>2.5 mmol/L)或者高磷血症(>1.8 mmol/L),钙化防御以及难治性 EPO 抵抗性贫血时,应考虑甲状旁腺切除手术。

1. 甲状旁腺全切 VS 次全切

甲状旁腺全切和次全切在手术结果上无明显差异。次全切导致术后持续低钙血症的发生概率较低。次全切适用于单个或两个甲状旁腺腺瘤导致的三发甲旁亢的肾移植患者。甲状旁腺全切联合自体移植适用于需要避免再次行颈部手术的患者。对于不能行肾脏移植并且预期寿命较长的患者,建议行甲状旁腺全切(不自体移植),以预防继发甲旁亢的发生。但是,持续的低水平 PTH 的长期结果目前尚不清楚。

甲状旁腺次全切在美国使用较多,然而甲状旁腺全切联合自体移植在日本使用较多。主要原因是日本患者透析 5 年存活率高于美国,且肾移植率较低。

2. 甲状旁腺切除率的国际趋势

美国甲状旁腺切除率由 2003 年 7.9‰ 下降到 2004 年 3.3‰。2004 年,由于西那卡塞导致的经济负担,甲状旁腺切除率逐渐增加,然后 2011 年稳定在 5.0‰。欧洲、澳大利亚、新西兰 2002 到 2011 年甲状旁腺切除率呈下降趋势。西那卡塞的出现使得日本甲状旁腺切除率骤然下降。

3. 甲状旁腺切除术与患者生存率的关系

目前多个大规模的观察性研究显示甲状旁腺切除术可以明显改善患者全因死亡率和心血管死亡率。但是目前的研究均非随机对照研究,并且各个研究均有其局限性。

骨饥饿综合症

定义:甲状旁腺切除术后由于 PTH 水平降低,骨骼大量摄取矿物质导致血清总钙低于 2.1 mmol/L 和/或低钙持续大于 4 天。同时还可伴低磷血症、低镁血症和高钾血症。骨饥饿综合症的发生与术前低钙、青年、体重大和高 ALP 相关。PTH 水平、拟钙剂和维生素 D 类似物的使用与骨饥饿综合症的发生无关。术后发生骨饥饿综合症可以考虑给予静脉钙剂联合大剂量口服钙剂和维生素 D 类似物。

小结

CKD 患者的继发甲旁亢非常普遍。维生素 D 类似物及拟钙剂联合使用是其一线治疗。5-10 年透析的患者中大概 15% 的患者需要甲状旁腺切除术治疗。目前关于甲状旁腺切除术治疗继发甲旁亢的 RCT 尚缺乏。大规模的观察研究显示甲状旁腺切除术可以降低全因死亡率、骨折发生率,维持钙磷稳定及改善生活质量。因此,甲状旁腺切除术是 CKD 伴继发甲旁亢并且药物治疗无效患者的有效治疗手段。


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编辑: 徐德宇

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