据 2018 年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，肺癌发病率和死亡率分别高达 57.13/10 万人和 45.80/10 万人，居中国恶性肿瘤之首。上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授表示：「在我国，肺癌患者普遍存在确诊时间晚、预后差等问题，防治形势十分严峻。随着近年来对肿瘤标志物临床应用研究的深入，其对肿瘤筛查、早期诊断、疗效评估、预后与随访等的临床应用价值不断凸显，临床应高度重视并充分利用肿瘤标志物检测来优化肺癌全程管理。」
五大血清肿瘤标志物联合检测提高肺癌诊疗水平
肿瘤标志物是指恶性肿瘤发生和增生过程中，由癌基因表达合成分泌，或由人体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的反映肿瘤存在和生长的一类物质，通常与肿瘤的发生、发展、消退、复发等过程具有较高的相关性。
目前，美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物有：鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白片段 19（CYFRA 21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）和神经特元特异性烯醇化酶（NSE）。其中，SCC、CEA、CYFRA 21-1 为非小细胞肺癌（NSCLC）标志物，而 ProGRP、NSE 为小细胞肺癌（SCLC）标志物。
NSCLC 在所有肺癌中占比约 85%，包括肺鳞癌、肺腺癌和大细胞肺癌，其中，肺鳞癌占比约 20-30%。NSCLC 患者即使早期手术也有部分出现复发或者转移，中、晚期对放化疗不敏感，死亡率较高。SCC 主要在鳞状细胞癌中表达，在 NSCLC 中占主导地位。CEA 大多在腺癌中升高，在鳞癌中的浓度最低。
CYFRA 21-1 在肺鳞癌患者中水平升高最明显。SCLC 恶性程度更高且病因复杂，一般在早期即可出现远处转移，治疗主要以化疗为主，联合放疗。ProGRP 是 SCLC 的首选肿瘤标志物，敏感性和特异性分别达到 75.4% 和 94.5%[1]；NSE 用于辅助诊疗，敏感性较低。
「由于肺癌类型复杂，治疗策略各不相同，如何在疾病早期对肺癌类型做出准确鉴别，对患者治疗方案的选择和预后有着决定性的影响。目前 NSCLC 和 SCLC 的鉴别诊断仍存在诸多挑战，活检具有一定的适应症，并非适合所有的患者，痰细胞学检查往往存在漏诊，因此临床需要寻找更为微创、高灵敏、高特异性的诊断手段。」韩宝惠教授表示，「在整个肺癌诊疗过程中都需要应用肿瘤标志物检测，患者指标基线值和升高速度是动态监测的基础，也是个体化诊疗的可靠依据。」
肿瘤标志物联合应用助力肺癌全程管理
美国国家癌症研究所开展的大型随机肺癌筛查研究（NLST）推荐对肺癌高危人群进行低剂量螺旋 CT 筛查（LDCT），可降低 20% 无症状肺癌高危患者的死亡率。[2] 然而，CT 筛查虽然可以发现早期 NSCLC，但对 SCLC 并无筛查获益 [3]，且 LDCT 筛查出的肺结节患者中仅有 4% 最终诊断为肺癌 [4]。最新一项研究入组 634 位患者的肺癌筛查研究发现，LDCT 联合肿瘤标志物筛查结果显著优于单独使用 LDCT（如下图）[5]，有助于肺癌的早期发现并避免不必要的随访。
特异性血清肿瘤标志物检测有助于提高组织学类型鉴别诊断能力，尤其对无法活检的患者，为肿瘤诊断、复发、预后及疗效监测提供可量化的观察指标。一项入组 481 例肺鳞癌患者的研究发现，SCC 血清水平对无进展生存期（DFS）及总生存期（OS）均有预测作用，SCC 高水平患者 DFS 及 OS 均较短。[6]
大多数 SCC 抗原检测所提供的参考区间都基于西方国家的人群研究结果，但由于中西方人种的不同，其参考区间与中国人群存在一定差异，无法完全满足中国患者的临床需求。罗氏诊断 Elecsys® SCC 检测通过一项覆盖欧洲和中国五个研究中心、2,039 个样本的多中心研究，提出了针对中国健康人群的参考范围：2.7 ng/mL（第 95 百分位数），为中国鳞癌患者的诊治提供更具针对性的参考依据。
对于接受手术的 I 期 NSCLC 患者，治疗前联合检测血清 CEA 和 CYFRA21-1 水平是良好的预后预测因子。一项纳入 341 例接受手术治疗 I 期 NSCLC 患者的研究表明，术前 CEA 和 CYFRA 21-1 高的患者 5 年生存率较低，术前 CEA 和 CYFRA 21-1 均正常的患者生存最佳。 [7]
SCLC 患者治疗前后及复发时会出现血清 ProGRP 的浓度变化，当化疗第一周期后的 ProGRP 水平下降超过 60% 时，判断患者第二周期治疗后无疾病进展的敏感性可达 93.8%；而连续两个化疗周期的 ProGRP 变化值可进一步加强预测价值，如果患者化疗第一周期后 ProGRP 下降超过 25%，并且第二化疗周期后 ProGRP 保持稳定或出现任意下降，那么此时经 CT 证实的患者疾病进展的可能性几乎为零。[8]
韩宝惠教授提醒：「靶向治疗前，联合应用血清肿瘤标志物可预测药物治疗效果。治疗前检测血清 CYFRA21-1 和 CEA 水平，可预测化疗 NSCLC 的预后。靶向治疗耐药后可能发生细胞肿瘤转移或转变。对于接受靶向治疗的 NSCLC 患者，常规 ProGRP 和 NSE 检测可以提示患者是否转化为 SCLC，从而及时改变治疗方案，避免盲目使用三代靶向药。」
「由于不同的肿瘤标志物表现敏感度和特异度各不相同，临床应联合多种肿瘤标志物检测提高肺癌诊断的效力。」韩宝惠教授建议：「治疗前应选择对患者敏感的 2-3 种肿瘤标志物作为治疗后疗效观察的指标，治疗后根据肿瘤标志物半衰期的不同再次进行检测。随访中若发现肿瘤标志物明显升高，应在 1 个月内复测 1 次，如果仍然升高，则提示可能复发或者存在转移。」
罗氏诊断提供目前全球唯一的完整肺癌肿瘤标志物解决方案，仅需一份血液样本就能够完成 5 种标志物的联合检测，18 分钟即可出检测结果，为临床提供更加高效、准确、全面的检测报告，为优化肺癌患者诊疗管理提供了保障。
参考文献：
[1] Lv ShP, et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2017 ;18(2):391-397.
[2] National Lung Screening Trial Research Team, et al., N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):395-409.
[3] Silva M., et al., J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):187-93.
[4] Hirsch FR , et al. Lancet. 2016; 388(10048):1012-24
[5] Triphuridet N, et al. Lung Cancer. 2018;122:243-248.
[6] Yu D,et al.Int J Mol Sci. 2013 May 27;14(6):11145-56.
[7] Hanagiri T, et al. Lung Cancer. 2011;74(1):112-7.
[8] Muley T, et al. JTO, 2017,12(1) : S407 - S408.
