碘难治性甲癌靶向治疗或有新突破,看看这个月的新发现

2019-01-21 14:04 来源:丁香园 作者:
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甲状腺书院特推出「月旦评」栏目,每月 1 期,盘点前一个月甲状腺领域重要期刊、文献和最新进展,摘取精华、捋清重点,为临床甲状腺医生科研与临床工作提供参考。

利用 PUBMED 和 CNKI 数据库,进行时间设定(2018 年 12 月 1 日 ~ 12 月 31 日),检索甲状腺相关文章。经统计,12 月共发表甲状腺相关文章 1,004 篇(英文 721 篇,中文 283 篇),其中甲状腺肿瘤和甲状腺结节文章占据半壁江山。

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上一期,我们邀请到中国医科大学附属第一医院内分泌科关海霞教授进行点评,其中「多基因分类器在细胞学不明确甲状腺结节中的表现:一项前瞻性盲法多中心研究」引人关注。

本期我们遴选其中精华文章 10 篇,特别邀请到月旦评栏目 18 年开篇第一位点评专家北京协和医院林岩松教授再次为 2019 开篇文章进行点评,以飨读者。

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NO.1

Diagnosis of thyroid cancer using deep convolutional neural network models applied to sonographic images: a retrospective, multicohort, diagnostic study

应用于超声图像的深度卷积神经网络模型诊断甲状腺癌: 回顾性、多队列、诊断研究

文章来源:Lancet Oncol

影响因子:36.418

作者:Xiangchun Li

作者单位:Tianjin Cancer Institute, National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy of Tianjin, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin, China

由于广泛使用敏感成像技术进行筛查,过度诊断和过度治疗导致甲状腺癌的发病率稳步上升。本研究的目的是通过分析来自临床超声的超声成像数据,使用深度卷积神经网络(DCNN)模型来提高甲状腺癌的诊断准确性。我们使用来自中国三家医院的超声图像集进行了一项回顾性、多队列、诊断研究。来自天津肿瘤医院甲状腺影像数据库的 17,627 名甲状腺癌患者的 131,731 张超声图像和 25,325 名对照组的 180,668 张图像。由天津肿瘤医院的 16 位放射科医师对该训练集进行了临床诊断。该模型的诊断性能通过天津肿瘤医院的内部验证集(1,118 例患者的 8,606 张图像)和中国的两个外部数据集(吉林省中西医结合医院 154 例患者的 741 张图像和山东省威海市医院 1,420 例患者的 11,039 张图像)进行验证。验证组疑似甲状腺癌患者经临床检查后均行病理检查。我们还将 DCNN 模型的特异性和灵敏度与 6 位熟练的甲状腺超声放射科医师在三个验证集上的表现进行了比较。与一组熟练的放射科医师相比,DCNN 模型在识别甲状腺癌患者方面表现出相似的敏感性和改进的特异性。作为随机临床试验的一部分,DCNN 模型技术性能的改进值得进一步研究。

专家点评

意义:甲状腺癌人工智能诊断研究是目前全球研究热点。本研究系迄今为止甲状腺结节深度学习样本量最大的一项回顾性研究。研究数据集分为两部分,训练数据来自单中心,验证数据包括了三个独立数据集,一个来自内部数据集,另外两家中心提供了外部数据集。样本的多样性为研究结果在真实世界的外推提供了一定的保障。数据训练采用了高效的深度学习算法,即深度卷积神经网络(DCNN),在自适应和自学习检测与分类设计上具有独特优势。研究结果同最近的报道一致,甲状腺结节人工智能诊断模型诊断准确性较高(85.7%~88.9%),可以媲美有经验的超声医生。同时,诊断特异性的提高也有助于减少不必要的细针抽吸活检、改善目前甲状腺结节的过度诊断状态。

局限性:本研究训练数据集来自单中心数据,可能会对结果造成一定偏倚。另外,在实际的工作中,超声医生往往会结合图片和其他临床信息做出结节良恶性判断,随着人工智能研究的深入、临床信息的更多纳入,得出的结论将会更有说服力。

NO.2

Impaired Sensitivity to Thyroid Hormones Is Associated With Diabetes and Metabolic Syndrome

甲状腺激素敏感性受损与糖尿病和代谢综合征有关

文章来源:Diabetes Care

影响因子:13.397

作者:Martin Laclaustra

作者单位:Instituto de Investigacion Sanitaria de Aragón(IIS Aragón), Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Spain

糖尿病的患病率和发病率在甲状腺功能减退症患者和高甲状腺素血症患者中均增加,这似乎是矛盾的。高游离甲状腺素(FT4)和高促甲状腺激素(TSH)都存在于甲状腺激素抵抗综合征。本研究目的是分析糖尿病患者与甲状腺激素抵抗的相关性指数(甲状腺反馈分位数指数 [TFQI])。我们根据参加 2007 ~ 2008 国家健康和营养检查调查(NHANES)的 5,129 名 20 岁以上的美国代表性样本计算了上述甲状腺激素抵抗指数。TFQI 的第四个和第一个四分位数的奇数比为:糖化血红蛋白组为 1.73(95%CI 1.32,2.27)(P = 0.002),药物治疗组为 1.66(95%CI 1.31,2.10)(P = 0.001)。 TFQI 的糖尿病相关死亡率高于中位数与低于中位数的比值为 4.81(95%CI 1.01,22.94)(P = 0.015)。对 BMI 的进一步调整和对甲状腺功能减退症患者的限制产生了类似的结果。在 TFQI 中每 1 个标准差,糖尿病的几率增加 1.13(95%CI 1.02,1.25),代谢综合征的几率增加 1.16(95%CI 1.02,1.31)。其他甲状腺激素抵抗指数表现出与糖尿病相关的死亡和代谢综合征相似的关联。较高的甲状腺激素抵抗指数与肥胖、代谢综合征、糖尿病以及糖尿病相关的死亡率相关。甲状腺激素抵抗可能反映了 2 型糖尿病的能量平衡问题。这些指数可能有助于监测侧重于能量平衡的治疗。

专家点评

意义:该研究对「甲减和甲状腺素血症患者的糖尿病的患病率和发病率均增加」这一看似矛盾的现象提出了新的解释——甲状腺激素抵抗,并开创性地提出应用更为稳定的、基于甲状腺反馈分位数的抵抗指数(TFQI),探究甲状腺激素抵抗与糖尿病相关代谢性综合征的关系,且适用于一般人群。研究结果发现,甲状腺激素抵抗指数越高,肥胖、代谢综合征、糖尿病和糖尿病相关死亡率越高。并进一步提出甲状腺激素抵抗可能导致能量失衡而引起 2 型糖尿病,可用甲状腺激素抵抗指数来监测能量平衡问题,这一结论具有临床转化意义。

局限性: TFQI 是本研究中创新性提出的反映甲状腺激素抵抗或敏感性受损指标,其是否能在甲状腺激素水平及 TSH 正常人群诊断甲状腺激素敏感性受损或呈抵抗趋势,尚有待进一步的临床证实。

NO.3

Type 2 deiodinase polymorphism causes ER stress and hypothyroidism in the brain

2 型脱碘酶多态性导致脑内内质网应激和甲状腺功能减退

文章来源:J Clin Invest

影响因子:13.251

作者:Sungro Jo

作者单位:Division of Endocrinology and Metabolism, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA

左旋甲状腺素(LT4)是一种用于治疗甲状腺功能减退症的甲状腺激素。在脑中,T4 通过 2 型脱碘酶(D2)转化为活性形式 T3。因此,当将碘赛罗宁(LT3)添加到 LT4 疗法中时,D2 基因中 Thr92Ala 多态性的携带者(DIO2)表现出临床改善。本研究中,我们报告了 D2 是 ER 高尔基体中间隔室(ERGIC)囊泡中的货物蛋白,在 ER 和高尔基体之间循环。Thr92Ala 多态性 D2(Ala92-D2)引起 ER 应激并激活未折叠蛋白反应(UPR)。 Ala92-D2 在反式高尔基体中积累并产生较少的 T3,其通过用化学伴侣 4-苯基丁酸(4-PBA)消除 ER 应激而恢复。携带 Ala92-Dio2 多态性的小鼠在不同的脑区表现出 UPR 和甲状腺功能减退,小鼠活动停止,睡得更多,需要额外的时间来记忆物体。用 LT3 增强脑中的 T3 信号传导改善了认知,而用 4-PBA 恢复蛋白质稳定消除了 Ala92-Dio2 表型。相反,原发性甲状腺功能减退症加强了 Ala92-Dio2 表型,对 LT4 治疗仅有部分反应。细胞的蛋白质稳态破坏和 Ala92-D2 活性降低可以解释为何 LT4 治疗 Thr92Ala-DIO2 携带者失败。

专家点评

意义: T4 作为正常甲状腺分泌的主要激素需要经脱碘酶转化成 T3 来发挥生物活性作用。目前,LT4 替代治疗已成为甲状腺功能减退患者的标准治疗方案,但值得注意的是,大约有 15% 的患者即使在合适剂量 LT4 治疗中仍表现出情绪低落、认知功能受损、体力活动减少等甲减症状,这些症状的机制尚不清楚。D2 是内质网中存在的 I 型脱碘酶,Ala92-D2 基因多态性出现在 12% ~ 36% 的人群中,其与 D2 的转换速率下降等相关。该研究从细胞及动物模型水平提示细胞蛋白稳态的破坏和 Ala92-D2 催化活性的降低可能是 Thr92Ala-DIO2 多态性携带者中 LT4 替代治疗效果不佳的原因,在充分 LT4 治疗剂量的甲状腺功能减退症动物模型观察到特定脑内血清 T3 水平降低可能是导致行为和认知功能障碍平衡的关键因素。这一研究提示单纯 LT4 治疗可能不适用于所有甲减患者,通过 4-PBA 消除 ER 应激和 LT3 联合 LT4 治疗有望提高 Ala92-D2 基因多态性甲减患者的治疗疗效。

局限性: 本研究仅从细胞及动物模型进行了探讨,进一步的临床转化研究结果令人期待。

NO.4

Pericytes Elicit Resistance to Vemurafenib and Sorafenib Therapy in Thyroid Carcinoma via the TSP-1TGFβ1 Axis

周细胞通过 TSP-1TGFβ1 轴引发对甲状腺癌的维罗非尼和索拉非尼治疗的耐药性

文章来源:Clin Cancer Res

影响因子:10.199

作者:Alessandro Prete

作者单位:Laboratory of human thyroid cancers preclinical and translational research, Division of Experimental Pathology, Cancer Research Institute (CRI), Cancer Center, Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

BRAFV600E 致癌基因对乳头状甲状腺癌(PTC)微环境具有调节作用,其中周细胞是酪氨酸激酶(TK)依赖性信号通路的关键调节因子。尽管目前可以同时获得 BRAFV600E  和 TK 抑制剂,但它们作为 BRAFV600E-PTC 治疗剂的联合功效仍然未知。使用 BRAFV600E  及非突变细胞系、周细胞共培养和原位小鼠肿瘤模型评估了维罗非尼(BRAFV600E  抑制剂)和索拉非尼(TKI)作为单一药物或联合在 BRAFWT/V600E-PTC 和 BRAFWT/WT  细胞中的作用。另使用 BRAFWT/V600E-PTC 和 BRAFWT/WT-PTC 临床样品来鉴定对肿瘤微环境至关重要的差异表达基因。联合治疗在体外通过 BRAFV600E  抑制甲状腺肿瘤细胞来阻断肿瘤细胞增殖,增加细胞死亡和降低运动性。维罗非尼在原位肿瘤中产生细胞抑制作用,而联合治疗(可能反映索拉非尼活性)产生肿瘤的抑制与生长交替的生物波动。周细胞分泌 TSP-1 和 TGFβ1,并诱导 pERK1/2、pAKT 和 pSMAD3 水平的反弹,以克服 PTC 细胞中靶向治疗的抑制作用。这导致 BRAFV600E-PTC 细胞存活率增加和细胞死亡耐受性增加。BRAFWT/V600E-PTC 临床样品富含周细胞,TSP1 和 TGFβ1 表达提供了 BRAFWT/V600E-PTC 细胞存活所必需的微环境中的基因调控网络和通路。而 TSP-1 /TGFβ1 轴的拮抗作用降低了肿瘤细胞的生长并克服了耐药性。周细胞通过 TSP-1 和 TGFβ1 对 BRAFV600E-PTC 细胞进行靶向治疗,建议该轴作为克服对 BRAFV600E  和 TK 抑制剂耐药性的新治疗靶点。

专家点评

意义:针对 TK 的靶向治疗已成为碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR-DTC)的主要挽救治疗手段,但长于安慰剂组 5 个月、14.7 个月的无进展生存时间常使索拉非尼、仑伐替尼等一线靶向治疗陷入肿瘤耐药的困境,研究显示 BRAF 突变性 RAIR-PTC 更易对靶向治疗出现耐药。那么,其能否从多靶点的联合治疗中获益呢?哈佛大学医学院团队基于联合靶向 BRAF 突变的维罗非尼及靶向 TK 的索拉非尼在体内(in vivo)治疗并未能取得优于单药疗效的结果,推测上述靶向治疗耐药问题可能与肿瘤微环境中的新生血管活性有关,并首次提出与肿瘤微环境密切相关的周细胞通过 TSP/TGFβ1 轴介导的 BARFV600E-PTC 耐药模型,并通过逐步深入的研究提示,周细胞可通过分泌 TSP-1 和 TGFβ1 诱导 pERK1/2、pAKT 和 pSMAD3 水平的反弹来克制靶向治疗对 PTC 的抑制作用。该研究的科学问题紧密结合临床需求,从细胞学水平及原位小鼠肿瘤模型等多层面研究结果逐步推出周细胞在 RAIR-BRAF 突变性 PTC 对维罗非尼和索拉非尼治疗的耐药性机制,并提出针对 TSP/TGFβ1 轴的治疗有望成为上述肿瘤对维罗非尼和索拉非尼治疗耐药后的新干预靶点,具有其创新性及临床转化意义。

局限性:因 99mTc 高锝酸盐显像不能全面反映碘的有机化过程,且在原位肿瘤小鼠模型中该显像无法分辨正常甲状腺与肿瘤组织的摄取,因此,文中采用 99mTc 高锝酸盐 microSPECT/CT 来探索靶向 BRAFV600E  药物后甲状腺肿瘤的再分化现象(Fig.2D-E),欠其说服力。

NO.5

Radioiodine Uptake and Thyroglobulin Guided Radioiodine Remnant Ablation in Patients with Differentiated Thyroid Cancer A Prospective, Randomized, Open-label, Controlled Trial

一项基于摄碘率和甲状腺球蛋白的 131I 分层剂量法指导分化型甲状腺癌术后患者残甲消融的前瞻性、开放标签、随机对照研究

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Yuchen Jin, MD

作者单位:Department of Nuclear Medicine, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, People’s Republic of China

放射性碘(131I )残甲消融(RRA)已成为分化型甲状腺癌(DTC)术后治疗的关键步骤。然而,以传统固定剂量法常出现 131I  不足或过量的问题。本研究试图建立基于摄碘率-甲状腺球蛋白(RAIU-Tg)的分层剂量法并探讨其可行性。共 277 例患者按 4:1 随机分为分层剂量组和固定剂量组(3.7 GBq)。研究显示,分层剂量组(n = 207)和固定剂量组(n = 58)在基线特征上无统计学差异。分层剂量组中 131I  平均用量(3.26 ± 1.54 GBq)显著低于固定剂量组(p < 0.0001),而残甲消融成功率显著高于固定剂量组(94.2% vs. 70.7%,p < 0.0001)。分层剂量组的四个剂量亚组的消融成功率相似(p = 0.543)。尽管两组的总体及短期不良反应发生率没有显著统计学差异,但是分层剂量组中以口干症为代表的中期不良反应发生率降低。

专家点评

意义:131I 介导的靶向清甲是 DTC 术后患者诊治管理的关键步骤之一。其重要价值在于辅助破坏术后残留的正常甲状腺组织,真正实现甲状腺组织的「去功能化」,使 Tg 成为更可靠的 DTC 特异性肿瘤标记物,使 131I  显像结果更灵敏,以提升上述指标的监测价值。在目前国内外指南中,131I  清甲仍使用 1.1-3.7 GBq 宽泛的固定剂量,这在一定程度上可能造成 131I  剂量的不足或过量,也使 131I 治疗与日新月异的精准治疗理念相去甚远。因此,亟需探索量化指标以指导及促进 131I  这一最早的靶向治疗的个体化和精准化。该研究采用基于 RAIU-Tg 的剂量分层法,首次在国际上采用价格相对低廉的 Tg 及 RAIU 等临床普及率极高的评估手段,探索残甲的量化评估在指导个体化清甲中的价值。结果提示,兼顾 RAIU 和 Tg 两个因素的分层的个体化清甲使总体清甲成功率提高,有助于对残甲量的定量评估,进而指导 131I  治疗清甲剂量的分层及个体化治疗。这种基于 RAIU-Tg 的分层剂量法清甲策略为个体化 131I  清甲提供了来自中国的前瞻性研究证据,具有临床转化价值。

局限性:尚有很多后续结果令人期待,例如该个体化清甲方案对 131I  清甲后唾液腺放射性损伤等不良反应的中远期效应、这种个体化治疗模式与长期预后的关系等。

NO.6

How Should Thyroid-Related Quality of Life Be Assessed Recalled Patient-Reported Outcomes Compared to Here-and-Now Measures

比较患者报告的回顾性与即时结果,应如何评估甲状腺相关生活质量

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Victor Brun Boesen

作者单位:Department of Endocrinology, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark

甲状腺疾病是影响生活质量的一个重要方面,最好通过患者报告的结果进行调查。最近生态学即时评估被引入,以避免回忆偏差、提高内容有效性,但其优势仍未得到有效证实。本研究探讨了甲状腺相关生活质量报告结果的回顾性指标(ThyPRO)与 ThyPRO 即时指标之间的关系。83 名预计接受治疗的新诊断甲亢患者完成了与甲状腺相关的生活质量问题。在 28 天内通过智能手机应用每天三次使用四个多项目 ThyPRO 量表的 12 个即时项目与第 28 天的原始回顾性 ThyPRO 进行了点对点比较,量化了回顾性和即时性的四个量表之间的测量差异。此外,统计了这些对策之间的相互关系,并使用 Bland-Altman 图探讨了它们之间的一致性。最后,该研究检验了回顾性评分是否受到两种形式的回忆偏差(峰终定律)的影响。研究结果显示,回顾性和平均即时 ThyPRO 评分强烈相关,但回顾性评分受疾病影响更大,差异的大小通常被认为是临床相关的。回顾性评估的峰终效应偏差证据有限。两种测量方式不一致,不能互换使用。在设计临床研究时,两者使用可能取决于测量目的。仍需要进一步的前瞻性分析来比较任何有益效果,如即时评估在临床变化时更高的精确度或敏感性方面。

专家点评

意义:以往有关甲状腺疾病的研究常侧重于发病机制及相关病理生理方面的影响,鲜有甲状腺相关生活质量的报道,该研究以独特的视角关注了甲亢患者甲状腺相关生活质量的变化,并对比了最近推出的生态学即时评估与回顾性评估的差异,指出回顾性评估存在回忆偏差等局限性对评估质量的影响。这一研究提醒读者重视甲状腺相关生活质量评估手段在甲状腺疾病研究中的意义。同时,在重视患者意愿并将其纳入治疗决策的今天,如何将本研究所提示的即时生态学生活质量评估手段应用于临床研究?这些研究结果又会如何影响未来的治疗决策?对这些问题的探索无疑是本研究对我们的重要启发。

局限性:相对较小的样本量、被测试者受教育程度等都可能影响到本研究结果的代表性。

NO.7

Gasless Transaxillary Endoscopic Thyroidectomy with Robotic Assistance A High-Volume Experience in North America

机器人辅助下的无充气腋下内镜甲状腺切除术在北美的大量经验

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Michael T. Stang

作者单位:Department of Surgery, Section of Endocrine Surgery, Duke University School of Medicine, Duke Raleigh Hospital, Raleigh, North Carolina

自 9 年前推出以来,机器人辅助下进行的无充气腋下内镜甲状腺切除术(RT)在北美的应用相对有限。这项研究旨在评估 RT 最近在大量北美人群中的结果。选取从 2010 年 11 月至 2015 年 7 月的患者,根据患者意愿进行 RT,回顾性分析其围手术期数据。281 例患者完成 301 例机器人甲状腺切除术,其中甲状腺全切除 160 例,腺叶切除 141 例。机器人腺叶切除术和甲状腺全切术的平均手术时间分别为 81 分钟和 109 分钟。并发症包括临时性发音障碍(6.0%),永久性喉返神经缺损(1.3%),低钙血症(8.2%)等。与 BMI < 25 kg/m2  或结节 >3 cm 或 Graves 病手术的患者相比,BMI ≥ 25 kg/m2  的患者并发症无差异。没有患者出现手术部位感染或臂丛神经病。133 例(48%)患者在组织学上存在癌症。91 例指标为结节癌患者中,48.4% 为乳头状,44.0% 为滤泡状变异乳头状,2.2% 为微创滤泡状癌,5.5% 为微创性 Hülele 细胞癌。迄今为止,所有患者都没有肿瘤复发的证据。在大样本容量下,机器人辅助下进行的无充气腋下内镜甲状腺手术是一种安全、高效和有效的方法,适用于北美患者。

专家点评

意义:受费用和器械等多方面的限制,机器人腔镜甲状腺手术国内开展的并不广泛。机器人腔镜手术在操作方面具有灵活性,这点已经在其他疾病的腔镜手术上得到了充分的体现。本文通过总结北美地区的 9 年来 300 余例无充气经腋窝入路的腔镜甲状腺手术的围手术期的相关资料,获得了有意义的结果,显示其总体安全性和治疗效果与传统手术无明显差别,也预示了其将以安全、高效的特点在未来更大的发展空间。

NO.8

Active surveillance for T1bN0M0 papillary thyroid carcinoma

主动监测 T1bN0M0 乳头状甲状腺癌

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Sakai, Toshihiko

作者单位:Cancer Institute Hospital, Division of Head and Neck

自 20 世纪 90 年代以来,对无症状乳头状微小癌(T1aN0M0)主动监测的前瞻性试验显示,其进展率仅为 5%~10% 。进展后的晚期抢救手术对死亡率和发病率没有不良影响。 2015 年美国甲状腺协会指南批准对极低风险乳头状甲状腺癌(PTC)进行主动监测,作为立即手术的替代方法。然而,没有研究对 T1b 肿瘤的长期主动监测评估。在 392 名 T1bN0M0 患者中,61 名选择了主动监测以代替手术并最终参与了该试验,而其余的 331 例患者接受了手术治疗。调查并比较 T1bN0M0 和 T1aN0M0(1995 年开始 360 名患者的前瞻性试验)PTC 主动监测的结果,并研究了 T1bN0M0 PTC 手术的结果。平均 7.4 年的主动监测后,29 个 T1aN0M0 肿瘤(8%)和 4 个 T1bN0M0 肿瘤(7%)的大小增加(p = 0.69)。淋巴结转移分别为 3 例(0.8%)和 2 例(3%)(p = 0.10)。各组之间的进展率无显著差异。在 T1bN0M0 肿瘤中,弱钙化和丰富的血管分布是肿瘤大小增加的危险因素,低龄是淋巴结转移发展的预测因子。接受立即手术(14.5±2.8 mm)的 T1bN0M0 患者的平均初始肿瘤大小明显大于选择观察的患者(11.7±1.1 mm; p <0.0001)。肿瘤直径<15 mm 的患者无术后复发。

专家点评

意义:自上个世纪九十年代开始,Ito 教授的日本团队对极低危(T1aN0M0)无症状 PTC 患者进行选择性长期主动随访研究,用数据显示了这些患者的进展率以及进展后手术干预对患者生存等的影响,这一细致翔实的证据改写了日本学会、ATA 指南中有关极低危 PTC 的处置策略。在甲状腺癌存在过度治疗之嫌的当今,如何客观地评估发病率日趋增高的甲状腺癌患者,为其提供恰当的随诊及治疗是临床面临的关键问题。本研究是继前述研究基础上日本团队的又一项针对 T1bN0M0 患者的前瞻性主动随访研究,获得了明确的肿瘤及淋巴结进展数据及相关进展的危险因素。值得注意的是,该研究完全遵从患者的意愿,经全面检查除外远处侵犯后,选择富有经验的超声医生对病灶的钙化特征及血运情况进行动态评估,从中再次看到研究设计的严谨性。

局限性:未将分子特征纳入进行 T1bN0M0 主动观察与手术两组人群的比较。相对较少的样本量、患者强烈的主动随访意愿、相对手术组偏小的病灶、高容量富有经验的超声医师长期监测随诊等特征均提示其该研究的非随机对照特征及不可被断章取义性。

NO.9

Associations of blood metal exposure with thyroid hormones in Chinese pregnant women: A cross-sectional study

中国孕妇血液金属暴露与甲状腺激素的关系:横断面研究

文章来源:Environ Int

影响因子:7.297

作者:Jing Guo

作者单位:Department of Public Health, and Department of Reproductive Endocrinology of Women’s Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China

很少有流行病学研究调查多种金属暴露与甲状腺激素稳态的关系,尤其是孕妇。对在杭州出生队列研究(HBCS)登记的 1,644 名参与者中,共有 915 名具有完整数据的孕妇进行了分析。在妊娠 25 周左右收集的血液样本中测量 11 种金属,并从医疗记录中提取血清甲状腺激素水平,包括游离三碘甲腺原氨酸(FT3),总三碘甲腺原氨酸(TT3),游离甲状腺素(FT4),总甲状腺素(TT4)和促甲状腺激素(TSH)。通过多变量线性回归模型估计金属水平的三分位数与甲状腺激素百分比变化之间的关系。在单金属模型中,五种金属 [砷(As),硒(Se),锰(Mn),镍(Ni),锑(Sb)] 与一种或多种甲状腺激素水平下降显著相关。在多金属模型中,FT3 和 As [-3.53% (-4.48%,-1.54%)],TT3 和 As [-4.19% (-7.00%,-1.31%)],FT4 和 Mn [-2.05% (-3.49%,-0.58%)]、Sb [-1.99% (-3.44%,-0.52%)],金属的第三个三分位数与甲状腺激素的百分比变化 [95% 置信区间(Cis)] 仍然显著相关。中国孕妇甲状腺激素浓度与血液中砷、锰和锑的含量呈负相关,有必要进行其他前瞻性研究以确认因果关系。

专家点评

意义:本研究是一项大样本前瞻性的关于血清中金属含量与妊娠 20 ~ 28 周孕妇甲状腺功能关系的研究。研究全面探索了砷、锰、锑等 11 种金属与孕妇甲状腺功能的关系,发现中国孕妇甲状腺激素水平与血液中砷、锰、锑含量呈负相关。该研究结果有助于指导育龄期女性的保健意识,重视血清金属对妊娠妇女甲状腺功能的影响,促进母婴健康。

局限性:有关孕妇血清金属含量与妊娠早期甲状腺功能的关系以及与妊娠结局关系的进一步阐明令人期待。

NO.10

Fluoride exposure and thyroid function among adults living in Canada Effect modification by iodine status

加拿大成年人氟化物暴露与甲状腺功能关系的碘营养状态效应修正

文章来源:Environ Int

影响因子:7.297

作者:Ashley J. Malin

作者单位:Department of Environmental Medicine and Public Health, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, One Gustave L. Levy Place, Box 1057, New York 10029, NY, USA

氟化物暴露有可能破坏甲状腺功能,但足够的碘摄入量可能会减轻这种影响。这是第一个检测慢性低水平氟化物暴露对甲状腺功能的影响并同时考虑碘营养状态的研究。本研究的目的是确定尿碘状态是否可以改善氟化物暴露对促甲状腺激素(TSH)水平的影响。该横断面研究利用加拿大卫生措施调查(CHMS)第 3 周期(2012 ~ 2013)的人口数据,通过家庭访谈和电话调查收集信息。样本为加拿大 18 ~ 79 岁未服用任何与甲状腺相关药物的 6,914,124 名成年人。使用离子选择性电极测量尿氟化物浓度,并根据尿比重进行调整(UFSG),以血清 TSH 评价甲状腺功能。控制协变量,以多变量回归分析研究 UFSG  和 TSH 之间的关系。大约 17.8% 的参与者处于中至重度碘缺乏范围内。样本的平均年龄为 46.5(15.6, SD)岁,中位 UFSG  浓度为 0.74 mg/L。在碘缺乏成人中,UFSG  增加 1 mg/L, TSH 增加 0.35mIU/L[95%CI:0.06,0.64; p = 0.01]。研究结果提示,加拿大的成年人中,中至重度碘缺乏者和尿氟化物水平较高者可能会增加甲状腺功能不足的风险。

专家点评

意义:氟与碘是日常生活中常接触到的元素,且二者均为卤族元素,具有相似的化学性质。目前碘与甲状腺功能的关系已相对明晰,而氟与甲状腺功能的副相关关系亦有研究报道。但氟与碘对甲状腺功能的协同影响目前尚不明确。该研究是目前最大样本量的纳入氟与碘两种因素,观察两者对甲状腺功能的协同影响。研究结果揭示了不同碘营养状态人群 UFSG  与 TSH 水平的关系,通过对碘营养状况的分层分析,发现在中至重度碘缺乏人群,随着尿氟水平的增高会出现 TSH 升高的风险。

局限性:本研究仅将碘营养状态分为碘不足及碘充足进行分析,未将碘过量人群纳入考虑,而碘过量这一碘营养状态是目前常见的问题,亦与甲状腺功能密切相关,故关于碘过量时的碘与氟与甲状腺功能的协同作用尚有待进一步探索。

林岩松教授:过去的这个月中,最值得我们关注的研究是「周细胞通过 TSP-1TGFβ1 轴引发对甲状腺癌的维罗非尼和索拉非尼治疗的耐药性」。碘难治性甲状腺癌的主要挽救治疗手段是针对 TK 的靶向治疗,该研究首次提出与肿瘤微环境密切相关的周细胞通过 TSP/TGFβ1 轴介导的 BARFV600E-PTC 耐药模型,并通过逐步深入的研究提示,周细胞可通过分泌 TSP-1 和 TGFβ1 诱导 pERK1/2、pAKT 和 pSMAD3 水平的反弹来克制靶向治疗对 PTC 的抑制作用。本研究为我们在靶向药物治疗方面提供了新的干预靶点,具有创新性及临床转化意义。

编辑: 赵夕玥

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