PD-1 单抗临床应用要遵循循证医学证据

2019-01-25 12:17 来源:丁香园 作者:
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肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,中国的肺癌发病率和死亡率均高于全球。中国国家癌症中心数据显示,2014 年全国恶性肿瘤新发病例约 380.4 万例,死亡数为 229.6 万例;其中肺癌每年新发病例约 78.1 万,位列恶性肿瘤发病率第一位 [1]

继靶向治疗后,肿瘤免疫治疗又为抗肿瘤治疗带来了新的革命性进展。在欧美国家,越来越多的基于大型 III 期临床研究的循证医学数据证明免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1 单抗)在黑色素瘤、肺癌、泌尿系统肿瘤等数十个瘤种的治疗上能为患者带来生存获益,并获得国内外药监管理部门的快速审批。         

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2018 年四个 PD-1 单抗在国内获得药品监管部门批准上市,而且在 2019 年会迎来更多 PD-1 单抗进入临床应用。

然而,目前在国内各 PD-1 单抗都只获批 1 个适应证,这个可能会给国内的临床医生带来这样两个「棘手」的问题:

是否给予「超适应证患者」PD-1/PD-L1 单抗治疗?

如果答案是肯定的话,应遵循什么原则来给药?

当多个 PD-1/PD-L1 单抗获批进入临床应用后,临床医生又会遇到这样一个问题:

如果患者要求选择价格便宜但没有治疗适应证的 PD-1/PD-L1 单抗时,应如何回复或抉择?

在 CSCO 今年举办的 2019 年第一场学术活动,肿瘤免疫治疗高峰论坛上,记者就这个话题采访了广东省肺癌研究所名誉所长, 广东省人民医院终身主任吴一龙教授和中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员,上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任医师陆舜教授。

媒体: 您两位有多担心 PD-1/PD-L1 单抗被滥用?

吴一龙教授:我非常担心。

陆舜教授:我非常担心,中国滥用药物的例子很多;比如有些药厂先申请一个小瘤种的适应证,等获批之后,再通过「超适应证」推广来扩大药物使用范围。

媒体:  PD-1/PD-L1 单抗都一样嘛?在临床应用上是否可以互换吗?

陆舜教授:2018 年公布的一项 III 期临床研究结果显示,与多西他赛相比,某 PD-1 单抗用于二线治疗 NSCLC 的结果是阴性,这至少证明在疗效上这个 PD-1 单抗和其它 PD-1/PD-L1 单抗是不一样的。

目前,不管是药物毒性还是疗效,我们还没有证据证明 PD-1/PD-L1 单抗都一样,也没有证据证明它们在临床上可以互换。

媒体:  国内会有可能很多病人会要求医生超适应证使用 PD-1/PD-L1 单抗。对于医生来讲,是根据循证医学数据来选择药物还是根据患者的要求来选择药物?

吴一龙教授:这实际上是中国独有的一个问题。在国际上(比如欧美国家)是不会有这样问题的。为什么这么讲呢?因为,每个药都有各自获批的适应证,而这些适应证获批的依据是什么呢?是非常强烈和令人信服的临床试验的结果;只有循证医学数据的证据非常强,国家药品监管部门才会批准适应证。如果一个药还没有获批适应证的话,那说明这个药物还没有给出足够的循证医学数据。因此,国家非常明确,我们必须按照适应证来使用药物。而且现在国家医保局也相应要求,如果一个药物没有获批适应证,就不能报销治疗这个适应证的医药费。为什么呢?实际上就是循证医学证据还缺乏或不足。

媒体:在什么情况下医生可以考虑除适应证外应用 PD-1/PD-L1 单抗?

吴一龙教授:最近我和陆教授一起受国家卫健委的委托起草新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 (2018 年版)。卫健委特别强调这个超适应证使用的问题,认为这是法律法规层面的情况,不能违反。但考虑到解决临床实际问题和药物可及性,在这份卫健委发布的指导原则中,我们加入了「特殊情况下的药物合理使用」章节。

《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018 年版)》节选

五、特殊情况下的药物合理使用

随着癌症治疗临床实践的快速发展,目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求,药品说明书也往往滞后于临床实践,一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定。在尚无更好治疗手段等特殊情况下,医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范,对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。

特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据,依次是:其他国家或地区药品说明书中已注明的用法,国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南,国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。

但是,如果一个药在国外没有获批适应证,在国内也没有获批适应证,这是不可以在临床上使用的。我们医生也不会去做这样的事情。即使是病人要求,我觉得我们医生也不应该答应。原因就是我们没有循证医学数据的证据,这是一个非常重要临床决策依据。

同时我们还想呼吁医药企业能加速推进药物适应证上市的申请工作,在获批适应证数量上尽快与欧美国家能同步。

媒体:医学学会或行业协会是否可以通过制订指南或专家共识来促进临床规范使用 PD-1/PD-L1 单抗?

吴一龙教授: 学会或协会制定的诊疗指南不能完全起到规范临床诊疗的作用,因为指南缺乏约束力的。规范要由国家的政府部门来做。所以卫健委发布的新型抗肿瘤药物临床应用指导原则就有约束力了。

陆舜教授:指南好比是 GPS(卫星定位)地图。GPS 地图能告诉我们从北京开车到上海,有哪些路线,哪些是捷径,哪些是弯路, 哪些是死路。但是合理化规范用药好比是交通规则;开车可以按 GPS 推荐的路线走,但不能违规,违规就要罚钱。GPS 地图可以有多个,但交规只能有一种,而且交规必须是由国家来制订。

*本采访得到默沙东的支持

[1]《2014 年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析》, 国家癌症中心 北京 100021

编辑: 支锦程

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