一文教你应对肝移植术后排斥反应 | 2019 中国外科周

2019-10-31 20:05 来源:普外时间 作者:撒哈拉小鱼整理
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在肝移植的术后,我们常常受到排斥反应的困扰,肝移植术后常见的排斥反应的类型包括:

1. 急性排斥反应

2. 慢性排斥反应

3. 抗体介导的排斥反应(AMR)

4. 移植物抗宿主病(GVHD)


急性排斥反应

可发生在术后的任何时间,但多数在 3 个月以内,术后 10 天左后最为常见。

原因多由于免疫抑制不足,晚期发生者多因免疫抑制剂突然减量而诱发,发生率接近 20%,部分患者可出现多次,个别可发展为慢性排斥反应。该排斥反应为 T 细胞介导的排斥反应,包括 CD4+ 和 CD8+ 细胞。

病理的特征性表现:汇管区淋巴细胞浸润和非特异性炎症,后期病理表现可因激素冲击、药物作用、继发机会性感染变得不典型,因此建议激素冲击前获取病理。

临床表现:

1. 最早变现为无症状的肝功改变

2. 最早为胆道梗阻指标,继而转氨酶升高,但是并不绝对

3. 乏力、发热、肝区不适、食欲不振、腹水增加、但无特异性

4. T 管:胆汁量少,颜色变淡,稀薄

诊断:

1. 临床表现不足以确定诊断

2. 激素冲击之前尽量获取肝穿标本

3. 肝穿有一定风险,因此建议优化术后抗凝方案,减少抗凝强度

4. 病理诊断为 Banff 方案,可操作性好

5. 需要诊断经验丰富的病理专家

诊治步骤及方法

一、排除诊断

  • 发现肝功能异常,彩超观察肝动脉,门静脉,肝静脉血流,排除血管并发症 

  • 有经验的彩超医生观察胆管,尤其是肝外的供体段胆管有无扩张,必要时 MRCP,结合供肝质量,冷热缺血时间等因素,排除胆管并发症。

  • 监测淋巴结细胞数量,免疫抑制剂浓度,有无漏服药物及吸收减少情况 

  • 排插机会性感染的相关指标(CMV/EB 等)

  • 排查原发病有无复发因素

二、  疑似急性排除反应

1. 评估抗凝水平,肝穿活检

2. 较轻者暂时提高免疫抑制剂浓度,或者更换免疫抑制剂,联合用药

3. 中重度患者给予激素冲击

4. 预防激素冲击的副作用:肾上腺功能不全、胃粘膜应激、精神症状、感染

5. 原发病复发(乙肝、丙肝、PSC、PBC)

三、  确诊急性排斥反应

1. 根据病理结果及肝功能恢复情况,评估目前治疗措施

2. 10% 激素不敏感者给予单抗

3. 激素冲击一次后肝功能反复者必要时二次冲击

4. 免疫抑制剂浓度应等同初始移植剂量,缓慢减量

5. 关注大剂量激素冲击远期并发症(股骨头坏死、体重上升、血糖等),改善远期预后

慢性排斥反应

表现为移植术后数月或数年逐渐出现的肝功能减退或者衰竭,其发生时间无明确时间界限,大部分发生在肝移植术后几个月,也可以出现在数周或 1 年后。

这种排斥反应是由细胞和体液介导的免疫反应,并且由多种因素参与引起的一种慢性肝移植物损伤。
早期文献报道发生率 15% 到 20%,随着免疫抑制剂应用经验的积累,近期报道的发生率已经下降至 2%-5%。儿童肝移植后慢性排斥反应发生率仍然保持在 8%-12%,是晚期肝移植肝脏无功能的主要原因之一。

其发生原因有多种,近年来逐渐认为是多种因素作用的结果,也可称为晚期移植功能丧失。病因可能包括:

1. HLA 错配

2. 供肝缺血再灌注

3. 保存损伤

4. 手术损伤

5. cmv 感染

6. 多次急性排斥反应造成的损伤 

病理改变:
主要表现为闭塞性动脉内膜炎和胆管消失,因而常被称作胆管消失综合征或者胆管消失性排斥反应 。

临床表现:

1. 病程迁延较长,早期无明显症状体征,ALP,γ-GT 不同程度升高

2. 发展到一定程度,肝动脉和胆管疾病逐渐加重,胆红素逐渐升高

3. 随着病情变化,发展到肝衰竭时,可出现肝性脑病,肝肾综合征

诊断步骤:

慢性排斥反应诊断比较复杂,可以从以下几个方面综合分析:

1. 病史:供受体血型是否符合;是否多次发生急性排斥反应;免疫抑制方案以及患者依从性;

2. 病理学诊断标准:多数胆管的内衬上皮细胞萎缩、消失,伴或不伴胆管消失、泡沫细胞阻塞性动脉病变、>50% 的汇管区出现胆管消失;

3. 影像学检查:ERCP、PTCD 胆管造影显示胆管树变细,僵硬,呈串珠样,或胆管闭塞。

治疗:

1. 大剂量激素冲击治疗或者长期中等剂量激素口服等方案的疗效并不理想,只是延缓病程。

2. 他克莫司可以使得部分早期病例的病情保持稳定。

3. 必要时更换免疫抑制剂,加用 MMF。

4. 肝动脉和胆管损伤严重,已出现明显黄疸的患者,只能选择适当时机再次行肝移植手术。

移植物抗宿主病(GVHD)

GVHD 是一种特异的免疫现象,是由于移植物组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制的、组织不相融性抗原受者的组织之间的反应,骨髓移植后 GVHD 的发生率高达 20%-60%,但是肝移植后发生率仅为 0.1%-2%,多发生在术后 2-6 周,一旦发生死亡率极高,高达 75% 。

高危因素:

1. 受体年龄过大(>65 岁),供受体年龄相差>40 

2.HLA 配合率高

3. 受体免疫功能低下
临床表现:

肝:基本正常

皮肤:斑丘疹、皮疹

消化道:水样便、血性腹泻

骨髓:三系减低

肺:刺激性咳嗽

关节:关节痛

口腔:溃疡,粘膜脱落

发热:39 度以上高热
诊断:

1. 靶器官受累而引起的临床症状和体征,包括皮肤,骨髓,消化道等

2. 受累器官组织学检查结果

3. 受累器官或外周血中供体淋巴细胞存在的 HLA 或者 DNA 证据

预防:
1. 对于术前有高危因素患者适当降低免疫抑制强度 2. 监测免疫水平,淋巴细胞计数、淋巴细胞 ATP  水平 3. 维持免疫平衡 4. 术前行 HAL 配型, 高配者降低免疫抑制强度 5. 避免感染


早期发现及治疗
1. 对于肝功及一般状态恢复快患者,  严密监测术后 2-3 周时出现的高热、皮疹、刺激性咳嗽及腹泻症状 2. 出现皮疹迅速取活检及病理有确诊意义 3. 术前留供受体血样, 一旦怀疑, 早期行嵌合体检查 4. 必要时可早期予以暂停免疫抑制剂, 给予改良激素治疗方案

以上内容根据吕国悦教授在 2019 中国外科周(CSW)的发言整理,感谢授权发布~

编辑: 刘海洋

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