大环内酯类药物,你想知道的都在这里了!

2020-01-17 09:51 来源:微信公众号 - gcplive 作者:药评中心公众号
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大环内酯类抗生素(以下简称大环内酯类)系指由具有大环内环结构的不同化合物构成的一个家族,其活性源自大环内

大环内酯环是由一个多元碳的内酯环附着一个或多个脱氧糖所构成的一类聚酮化合物,如红霉素化学结构如下:

图01 红霉素化学结构

大环内酯类药物可是一个庞大的家族!

表01 大环内酯类家族药物

红霉素为第一个用于临床的大环内酯类抗生素,其后问世的地红霉素、交沙霉素、麦迪霉素等第一代大环内酯类对胃酸不稳定,生物利用度低。

第二代如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等提高了对胃酸的稳定性和生物利用度,抗菌活性增强。

第三代为酮内酯类,其对第一、二代耐药菌有良好作用,且抗菌谱广。


作用机制

大家比较熟悉的是大环内酯类的抗菌作用,除此之外,大环内酯类还有抗菌以外的作用。

1、抗菌作用

通过抑制蛋白质的合成发挥作用,通常为快速抑菌剂,高浓度时为杀菌剂。

  • 对大多数G+菌、部分G-菌、厌氧菌及一些非典型致病菌均有效(对葡萄球菌属、各组链球菌、肺炎双球菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、百日咳杆菌、军团菌属等具强大抗菌活性;对梅毒螺旋体、钩端螺旋体、肺炎支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等非典型病原体也有良好抗菌作用。

大环内类对需氧G+球菌具有较强抗生素后效应(PAE)

2、非抗菌作用
除了大环内酯类的抗菌作用,其在抗炎及调节气道分泌、免疫调节、激素节省效应等都发挥一定作用。

表02 大环内酯类非抗菌作用


药代动力学

大环内酯类穿透性强,组织浓度高,痰、皮下组织及胆汁中浓度明显高于血药浓度,但不易透过血脑屏障。能进入细胞发挥抗菌作用,这是β-内酰胺类和氨基糖苷类所不及的。

 表03 常用大环内酯类药代动力学及常用剂量

另外,此类药物为肝药酶抑制剂,经CYP3A4代谢的药物均可受到其影响。通常红霉素与CYP3A4结合力最强,罗红霉素、交沙霉素、螺旋霉素及克拉霉素等次之,阿奇霉素与地红霉素等最弱。

明白了大环内酯类的基础药理知识后,我们要开始应用啦,俗话说,“是骡是马,拿出来溜溜才知道”。


临床应用

上面我们提到,大环内酯类药物有抗菌作用和非抗菌作用,因此,我们讲临床应用的时候,我们也从两方面进行讲述。

1、抗菌方面的临床应用

大环内酯类可作用于多数细菌,尤其复杂繁琐,小编就整理了一份导图,方便大家查看。

图02 大环内酯类药物的抗菌作用

2、抗菌外的临床应用

其次,大环内酯类的非抗菌作用在临床上也应用得很广泛。

(1)呼吸系统疾病

大环内酯类不依赖抗菌效应的抗炎、调节气道分泌及免疫调节作用是其在呼吸系统中广泛应用的重要原因。

弥漫性泛细支气管炎(DPB)

治疗DPB最有效的药物(16元环已证实无效),作用机制与其抗炎作用及潜在的免疫调节机制等有关,与抗细菌感染关系不大。

表04 DPB药物的选择及每日剂量

慢性鼻窦炎(CRS)

目前CRS经综合治疗后仍有超过30%的患者症状难以控制。生物膜可能是复发性和难治性CRS炎症发生和持续存在的一个重要因素。因此,可分解或阻止生物膜形成的药物已成为治疗顽固性CRS的新选择。

大环内酯类具有抗感染、抗炎、免疫调节、抑制黏液分泌、抑制细菌生物被膜形成等作用,临床已将其应用于CRS的治疗。

欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南(EPOS 2012版)指出,长期服用大环内酯类药物如克拉霉素治疗慢性鼻窦炎,可取得等同于手术或应用激素的疗效。

中国CRS诊断和治疗指南(2012年版)指出:14元环大环内酯类药物可用于不伴有鼻息肉CRS、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸性粒细胞增多、IgE正常、变应原检测阴性的非变应性CRS患者。推荐小剂量大环内酯类药物(常规剂量的1/2)长期口服,疗程不短于12周。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)

2007年《中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南》指出,对Ⅰ级和Ⅱ级COPD急性加重,病原微生物通常为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等,可选用大环内酯类进行治疗。

2014年《柳叶刀呼吸医学杂志》认为对于频繁发作且对标准疗法耐药的COPD患者可考虑阿奇霉素作为维持治疗。

2015年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会《慢性阻塞性肺疾病共识意见》指出,长期应用大环内酯类可预防COPD反复加重。

图03 

除此之外,大环内酯类还可治疗支气管扩张、肺囊性纤维化、重症哮喘、隐源性机化性肺炎、呼吸道病毒感染等。但目前部分应用循证证据并不充分或是存在争议,尚需更多的研究来验证。

(2)消化系统疾病

作为胃动素受体激动剂,能刺激肠道蠕动,目前红霉素、阿奇霉素多用。

可用于胃肠神经源性运动病、术后胃肠道排空障碍、胃轻瘫等胃肠动力障碍性疾病的治疗;因具抗HP作用,可用于治疗消化性溃疡等。

3、恶性肿瘤

因其独具的免疫调节作用而可用于肿瘤的治疗,如红霉素、罗红霉素等。另外,需警惕2018年美国FDA警告造血干细胞移植后长期使用阿奇霉素可增加肿瘤复发风险。

4、免疫性疾病

主要用于与HP感染相关病例,如类风湿性关节炎。也能有效治疗斑秃、自身免疫性血小板减少性紫癜及干燥综合征等临床常见自身免疫性疾病。

5、皮肤疾病

通过抗HP、抗炎、抗过敏和免疫调节等多种机理,用于治疗银屑病、白癜风、过敏性紫癜、酒渣鼻等慢性、难治性皮肤疾病。


不良反应及注意事项

1、胃肠道功能紊乱

最常见,可能与类促胃肠动力作用有关。红霉素发生率高于其他药物。

2、肝功能损害及过敏性皮炎

正常剂量时肝损害较小,长期大量应用可引起胆汁淤积型肝炎。酯化后药物如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等更易发生胆汁淤积性黄疸,故应短期使用。对于血清转氨酶升高超过正常高限三倍时避免使用或停用。

3、心律失常

大环内酯类可引起QT间期延长,并可能导致尖端扭转性室速,甚至室颤或猝死,此不良反应虽罕见,但为致死性。2013年美国食品药品监督管理局也曾发出警告称,阿奇霉素存在潜在致死性心律失常风险。因此,心律失常高危患者用药前应权衡利弊。

4、耳毒性

长期用药可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣,少见,呈剂量依赖性。一般用药1-2周时出现,剂量高时易发生,停药或减量后可恢复。

5、其他:过敏反应、神经系统副作用等。

最后,笔者提醒广大读者:

大环内酯类药物的长期应用带来了抗生素的耐药性问题,既往10年中耐药率成倍增长,药物的处方量与该地区的耐药率显著相关,因此务必要合理用药,避免滥用。


作者:格地章

来源:医学界呼吸频道

参考文献

1. 杨宝峰,陈建国.药理学(第3版).

2. 孙淑娟,龚燕.抗菌药物治疗学(2008年).

3. 汪复,张婴元.实用抗感染治疗学(第2版).

4. 大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识(2017年).

5. 《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》(2012年).

6. 《中西医结合治疗酒渣鼻专家共识》(2016年).

7. 《中国银屑病治疗专家共识》(2014版).

8. 《中国糖尿病足防治指南》(2019版).

9. 《国家抗微生物治疗指南》(第2版)

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编辑: 黄建琴

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