美国临床肿瘤学会（ASCO）最近公布了两项 HER2 阳性的乳腺癌临床实践指南：一项是晚期乳腺癌的系统治疗，另一项是乳腺癌脑转移的治疗。两项指南于 5 月 5 日一起发表在 Journal of linical Oncology杂志上。其中包含首次发表的针对 HER2 阳性的女性乳腺癌脑转移的治疗指南。
大约 15% 到 20% 的乳腺癌患者 HER2 表达阳性。在过去的十年中，关于此类患者有四种靶向药物进入临床应用：拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）。这些治疗相比传统化疗副作用更低，但有潜在的心血管毒性。因此，在充血性心力衰竭或左心室射血分数降低患者中，它们的应用尚存在争议，新指南提倡此类患者的治疗选择要基于个体化评估。
HER2阳性晚期乳腺癌的系统治疗推荐
一线治疗方案：推荐化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。若 HER2 和激素受体同时阳性（大约占 HER2 阳性病例的一半），指南建议医生可以选择应用内分泌治疗替代化疗，同时联合 HER2 靶向治疗，作为一线治疗方案。指南建议，对于接受化疗和 HER2 靶向治疗的患者，根据毒性反应和疾病进展情况，需继续应用约 4-6 个月或更长时间的化疗，或直至达到最大反应率时。
二线治疗方案：推荐 T-DM1 作为二线方案，以及作为从未应用该药患者的三线方案。
三线治疗方案：内分泌治疗或化疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼，或同时联合曲妥珠单抗与拉帕替尼。若患者从未应用过帕妥珠单抗，也可选用帕妥珠单抗方案。
晚期乳腺癌脑转移的治疗推荐
指南建议，脑转移患者选择手术或放疗时，应基于转移灶的大小和数量、可切除性和症状等因素，以期达到最佳的预后。指南认为，具有较好的体力状态（KPS ≥ 70）和选择了有效的系统性治疗的患者的预后较为理想。
对于预后不良的患者，治疗可选择手术、全脑放疗和对脑部病变具有一定治疗效果的系统性治疗，包括拉帕替尼和卡培他滨。预后不良患者治疗的其他选择还包括支持性护理、参加临床试验和姑息治疗。
指南建议，当患者在出现任何提示脑部受累的神经症状时，鼓励临床工作者应用诊断性颅脑 MRI 检查。转移性 HER2 阳性患者中有半数出现脑转移。ASCO 颅脑转移专家小组联合组长 Sharon Giordano 博士在 ASCO 公布的一项声明中讲到，「颅脑转移似乎是一种连续性过程，在初始诊断发现转移后，即使经过许多年也常出现持续转移事件」。
既往脑转移患者的预后较差，但随着 HER2 靶向治疗的出现，这部分患者的生存期已延长到约 2 年。指南作者写到，在非随机病例分析中，许多针对脑转移的治疗似乎使患者获益。所以指南作者认为脑转移的治疗需进一步优化，并进一步发展治疗继发转移和副反应的策略，因为目前治疗存在许多副反应，如全脑放疗「可损害患者的认知功能」。
Giordano 博士在 ASCO 声明中写到：「我们期望这项指南可以帮助规范这部分患者的治疗和护理，并在治疗毒性和获益间的取得较好的平衡。」
新的指南制定程序
Giordano 博士等认为，目前现有的试验研究或指南未能达到系统评价的标准。大部分关于脑转移患者治疗的高水平数据没有特定的针对乳腺癌患者。许多试验将乳腺癌和其他类型肿瘤合并研究，而关于乳腺癌患者的数据常常是单组研究或观察性研究。而且，其中一些研究进行时，HER2 靶向治疗尚未广泛应用。
鉴于此种现状，ASCO 进行了一项正式的专家会议，指南的制订基于回顾既往观察性研究和专家的临床经验。专家组成员首先根据他们自己的建议拟定指南草稿，然后第二组专家加入。所有的专家对指南草稿进行了两轮的评级审查。
值得注意的是，该指南未全面评估软脑膜转移患者的治疗，这些患者占到 HER2 阳性脑转移患者的 5%。
系统性治疗的证据
HER2 阳性晚期乳腺癌系统性治疗指南的制定，是基于相关医学文献的系统性回顾。2009 年至 2012 年发表的共 16 项试验符纳入标准。
这些试验中，一项国际多中心的 CLEOPATRA 试验受到高度重视，该试验比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛 vs. 安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛在此前未治的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中的治疗效果。类似的研究还有 EMILIA 试验，比较了 T-DM1 vs. 卡培他滨+拉帕替尼在 HER2 阳性的局部进展性或转移性乳腺癌患者中的治疗效果。
CLEOPATRA 试验发现，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛作为一线治疗方案，可以使患者的生存期和无进展生存期受益。EMILIA 试验发现，T-DM1 作为二线方案可以改善生存期，作为三线方案可以改善无进展生存期。
还有三项试验评估了内分泌治疗在 HER2 和激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中的作用。HER2 阳性的乳腺癌中约半数激素受体也为阳性。新指南认为，尚未完全了解 HER2 和激素受体阳性肿瘤对雌激素信号的依赖情况。指南总结了目前所有知道的关于这些患者进行内分泌治疗的证据。
信息空缺
HER2 阳性脑转移治疗的临床证据十分有限，缺乏 HER2 阳性乳腺癌患者的特异性数据、治疗效果的评估方法、不同化疗药物的疗效、拉帕替尼单药或联合卡培他滨治疗的获益和风险，以及放疗的长期毒性等方面的资料。专家组强烈建议研究者们进行这些方面的研究。
关于系统治疗实践指南，也存在一些不足，比如缺乏 HER2 阳性的转移性乳腺癌患者的研究数据，包括新药缺乏证实性试验，以及二线、三线及以上治疗方案的数据有限。关于如何最好的联合内分泌治疗和 HER2 靶向治疗，以及辅助治疗在第 6 个月到第 12 个月期间失败时，应采取何种最佳的行动方案，临床资料也较为有限。
关于帕妥珠单抗方案需要进行更多的临床研究，尤其是对于接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者。关于转移性乳腺癌对 HER2 靶向治疗的抵抗性有哪些预测因素，也需要进一步的探究。
