非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 目前已成为慢性肝病的首要病因，在世界范围内超过 1/4 的人群受其影响，公共卫生负担重。约 1/4 的 NAFLD 为非酒精性脂肪性肝炎 NASH，其发生肝硬化、肝功能失代偿、肝癌的风险明显增加。
近期的数据显示肝细胞癌 HCC 已成为全球第 5 大常见肿瘤、在肿瘤相关死因中高居第 2 位，而 NAFLD 则是 HCC 的危险因素。
预计在下个十年里，因 NAFLD 导致的肝脏不良事件将成为肝移植的首要适应证。有证据表明 NAFLD 患者可在不出现肝硬化的情况下发展为 HCC，导致确诊时已为进展期，手术根治率低，生存期短。
对于这部分不合并肝硬化的 NAFLD 人群如何进行 HCC 的监测随访，现有指南提供的建议十分有限。此外，临床医生尚缺乏足够的依据来确认哪些 NAFLD 患者应该进行 HCC 监测以及最佳的筛查工具、监测频率。
因此，有必要就 NAFLD 患者 HCC 的风险评估以及合理的筛查、监测策略，向临床医生提供明确的建议。
近期，美国胃肠病学会 AGA 的专家基于现有的临床证据，就 NAFLD 患者的肝癌风险评估、筛查干预相关的 8 个关键临床问题制定了最佳实践建议以指导临床，内容总结如下。
建议一: 所有 NAFLD 肝硬化患者都应考虑进行 HCC 筛查
NAFLD 肝硬化与肝癌的关系已得到公认，大多数专家赞同对这一人群进行 HCC 筛查。
将患者纳入筛选系统除需考虑 HCC 的罹患风险外，还需结合患者的年龄、基础健康情况、经济状况、对筛查的依从性以及能否在发现肝癌后接受治疗。
多个观察性研究和病例对照研究发现 NAFLD 肝硬化与 HCC 风险升高相关，并且越来越多的数据显示 NAFLD 相关 HCC 的发病率正在逐年升高，因此，对有必要对这部分人群进行筛查。
NAFLD 肝硬化与 HCC 具有共同的危险因素——肥胖、代谢综合征、糖尿病，约 80% 的 NAFLD 肝硬化患者合并有糖尿病或肥胖。
文献报道中，NAFLD 肝硬化患者的 HCC 年发生率约在 1%～3%。Ascha 等人的一项回顾性研究纳入了 195 名 NASH 肝硬化患者，中位随访 3.2 年，最终 25 例发生 HCC，年累积发病率为 2.6%，多变量分析显示高龄、饮酒史是 HCC 发生的独立危险因素。
一项日本研究中，69 名 NASH 肝硬化患者，中位随访 5 年，11 名患者发生 HCC，年发病率为 2.3%。
最近美国的一项大型队列研究显示 NAFLD 患者的 HCC 风险显著高于无肝病患者，其中 NAFLD 肝硬化的患者 HCC 发病率最高。
因此， NAFLD 肝硬化患者预计的年 HCC 发病率＞1.5%，对于这部分人群进行 HCC 筛查是合理的。
建议二: 无创检测提示为进展期纤维化或肝硬化的 NAFLD 患者应考虑进行 HCC 筛查
NAFLD 患者的肝纤维化分级是临床需要重点考虑的问题，因为包括 HCC 在内的肝病相关死亡率在进展期肝纤维化患者中明显增加。
肝活检虽可提供有效信息，但考虑到 NAFLD 的疾病负担较重，且大多数患者为轻度，肝活检并不能作为常规评估手段。
影像学诊断肝硬化较佳，但是阴性预测值较低，即使未发现明显的肝硬化影像学特征，也无法完全排除进展期纤维化。
对于这部分未经组织学或影像学证实的进展期纤维化或肝硬化患者，无创检测有望评估纤维化程度从而筛选出 HCC 的高危人群纳入随访监测。
目前用于无创检测肝纤维化与否及其程度的手段有三类：即时检测、专门的血液检测和成像检测。即时检测通过结合人口学资料及实验室检查数据，费用较低。
专门的血液检测包括肝纤维化增强量表（透明质酸、PIIINP、TIMP-1）、Fibrospect 2（透明质酸、α-2 巨球蛋白、TIMP-1）、FibroMeter、Fibrosure。
无创成像技术包括振动控制瞬时弹性成像 VCTE、剪切波弹性成像、声辐射力脉冲成像、基于 MRI 的弹性成像 MRE。
基于现有证据，对无创检测提示肝硬化的 NAFLD 患者，即使无组织学或影像学证据，也应该考虑行 HCC 筛查。建议应用时，选择三类中至少两类的无创检测手段，当两类检测结果均提示为进展期纤维化或肝硬化时，应该考虑行 HCC 筛查。
建议三：无进展期纤维化的 NAFLD 患者不应常规进行 HCC 筛查
一些研究表明，无肝硬化的 NAFLD 患者也可发展为 HCC，但发生率很低。White 等人早前的一项 meta 分析提示早期 NAFLD 无肝硬化患者发生 HCC 的风险较低，不足以支持对其进行常规 HCC 筛查。
最近 Reig 等人的一项 meta 也证实了上述结论。美国的一项队列研究显示，HCC 在 NAFLD 人群中的年发生率为 0.02%，而在健康人群中则为 0.002%，校正后的 HR 为 7.62。基于该证据，目前认为 NAFLD 及早期纤维化（0-2 期）患者发生 HCC 的风险是极低且未明确的，因此在这部分患者中全面进行 HCC 筛查目前来说并不明智。
尽管有遗传学研究发现了一些与 NAFLD 进展 HCC 相关的 SNP，但目前为止证据尚不充分且临床检测能力有限，仍待后续研究探索是否可通过遗传风险评分来筛选 HCC 高危人群。
总之，尽管早期 NAFLD 患者发生 HCC 的风险较健康人群高，但由于这一人群 HCC 的具体发生率以及危险因素尚未被很好地量化，目前尚不支持常规开展 HCC 筛查。
建议四：使用超声对 NAFLD 肝硬化患者行 HCC 筛查时，应记录超声评估肝实质性占位的充分性。
建议五：当超声并非最优的 HCC 筛查手段时（肥胖），建议应每半年进行一次 CT 或 MRI 扫描，可结合 AFP。
超声检查虽经济简便、准确性高，但有证据显示仍有约 20% 的 HCC 患者通过超声诊断的价值不足。并且在超重和肥胖患者中，超声质量不佳的概率尤为高，而恰恰是在这部分人群中 NASH 肝硬化的发生率较高。
另外，超声的质量依赖于操作医生的技术。因此，建议持续记录肝脏超声检查的充分性，包括肝实质的异质性、整个肝脏的可见性和光束衰减。
超声对 HCC 筛查的可视化评分分为以下几类:A 为无或低度受限;B 为中度受限，检查中一些小肿块难以分辨;C 为严重受限，可能漏诊局灶性肝占位。
因此，如果超声质量不合格 (特别是 C 类或某些 B 类病例)，建议使用其他成像方式 (如 CT、MRI) 进行 HCC 筛查。
全面使用 CT、MRI 来替代超声并不现实，因此最佳的应用范围是那些超声质量较差的患者。有关 CT、MRI 的最佳复查间期以及它们与 AFP 连用的价值尚待进一步研究。
建议六: 建议 NAFLD 肝硬化患者戒除烟酒。
吸烟可使 NAFLD 发病风险升高，可能是通过胰岛素抵抗、改变机体脂肪分布介导的。同样地，吸烟也与 NAFLD 患者的进展期纤维化有关。
烟草烟雾的一些成分已被明确为致癌物，且吸烟本身也是 HCC 发生的危险因素。一项 Meta 分析显示，吸烟者的 HCC 发生风险为正常人群的 1.51 倍，有吸烟史者为 1.12 倍。
吸烟还可加速肝脏纤维化进程，从而增加 HCC 发生及死亡风险。因此，建议所有 NAFLD 患者戒烟。虽然尚无具体数据，但估计电子烟可能具有同样的危害，因此也建议戒除电子烟。
大量的流行病学研究显示饮酒尤其是过量饮酒是 HCC 的主要危险因素，但不同研究所得到的酒精摄入阈值不一。
一些研究还发现饮酒、吸烟在增加肝硬化、肝癌风险中具有协同效应。虽然低酒精摄入量患者的 HCC 风险尚不明确，但仍然建议 NAFLD 和晚期肝纤维化患者应尽可能地戒酒，以降低 HCC 风险。
建议七：鼓励有肝癌风险的 NAFLD 和进展期肝纤维化患者通过改变生活方式、药物治疗来优化管理糖尿病和血脂异常
2 型糖尿病是 NAFLD、进展期纤维化、HCC 的常见危险因素。大人群的病例对照和队列研究均已证实 2 型糖尿病和 HCC 发生的相关性。
降糖药物可能潜在地降低这部分患者的 HCC 风险。Singh 等人的 meta 分析显示，糖尿病患者中二甲双胍的使用与 HCC 发生率降低相关，而磺脲类、胰岛素的使用则与 HCC 发生率增高相关。
有研究表明 GLP-1 受体激动剂、噻唑烷二酮可改善肝脏脂肪变性、炎症、球样变性和纤维化。在经活检证实的 NASH 患者中，吡格列酮和激动剂利拉鲁肽可缓解 NASH，虽然两者对于 HCC 风险的影响尚未经证实。
血脂异常同样也是 NAFLD 明确的危险因素。在 NAFLD 患者中，血脂异常与 NASH、心血管疾病发病风险升高有关。近期的数据显示在病理证实为 NASH 但无肝硬化患者中，高脂血症与 HCC 发生呈正相关。
目前临床常用的为调节血脂药物，如他汀，但他汀对 NAFLD 患者临床结局的影响研究尚不足，目前也没有充分证据提示他汀可在病理学上改善 NASH 或肝纤维。
但 NAFLD 患者服用他汀发生药物性肝损风险并不较正常人高，所以在该人群中用于治疗血脂异常十分安全。
因此，赞同 NAFLD 合并血脂异常患者使用他汀治疗，其获益高于潜在风险，应常规进行。
建议八: 鼓励有肝癌风险的 NAFLD 和进展期肝纤维化患者通过改变生活方式、药物治疗、内镜或外科减重手术来控制肥胖
肥胖是 NAFLD 最常见的危险因素。在因病态肥胖接受减重手术患者中，超过 95% 的患者伴有组织学证实的 NAFLD。此外，肥胖的严重性与 NAFLD 患者的进展期纤维化、HCC 风险均呈正相关。
RCT 证实了通过低热量饮食结合中等强度运动可改善肝脏纤维化，并推荐 NALFD 患者使用。
然而，尚未有研究显示减重或中等轻度运动可降低 HCC 发生。85%、33% 的肥胖患者通过外科减重实现了 NASH 缓解、纤维化改善，但也没有足够数据支持其可降低 HCC 发生，改善最终结局。
其他的减重方式如药物、代餐、减重内镜对于 HCC 风险的影响尚未探明，仍需进一步研究。总体上，肥胖仍是 NAFLD、HCC 的重要危险因素，推荐通过减重干预来改善 NAFLD 患者的结局。
排版：刘海洋
投稿及合作：liuhaiyang1@dxy.cn
题图及插图：作者提供
参考文献：
Loomba, R; Lim, JK; Patton, H; et al. AGA Clinical Practice Update on Screening and Surveillance for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Expert Review. [J]. Gastroenterology.2020,158(6):1822-1830
