埃及苏伊士运河，地中海的咽喉，曾经大英帝国的生命线，是连接欧亚大陆的最短线路，世人称其为「欧亚大动脉」。二战期间沙漠之狐隆美尔都没能夺下来的苏伊士运河，现在却被台湾用一个「塞子」整瘫痪了。
3 月 21 日，我国台湾第一大海运公司长荣海运的「长赐号」巨型货轮在苏伊士运河搁浅，横卡河道，阻断了往来交通，上百条船被迫原地停泊，大牌长荣让世界「大排长龙」。英国女王看了都直呼梦回自己登基六十周年庆典，那场面可谓是千帆竞渡，百舸争流。这是苏伊士运河历史上最严重的货轮搁浅阻断航道事故之一，货轮航程延误造成的直接和间接经济损失估计每小时数亿美元，「长赐号」凭一己之力，一战成名，「栓」住了世界经济。
这不禁让人联想到，近期在中国获批上市的一个靶向药物——派替尼片 (擎乐®)。2021 年 3 月 31 日——再鼎医药宣布，中国国家药品监督管理局 (NMPA) 已批准瑞派替尼片的上市申请，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的 3 种及以上激酶抑制剂的晚期胃肠间质瘤 (GIST) 成人患者。此次获批标志着瑞派替尼片将成为首个在华获批上市的 GIST 四线治疗药物，填补了我国在治疗 GIST 的空白，为广大晚期 GIST 患者带来更多选择和希望。
如果你对瑞派替尼这个名字感到陌生，先别着急，你还记得电影《我不是药神》里的印度「神药」伊马替尼，它是目前公认的治疗 GIST 的首选药物 [2]。但即便是用「神药」伊马替尼治疗 GIST，近一半的患者会在 2 年内出现继发耐药，而目前二三线治疗的临床获益也有限，晚期 GIST 基因突变复杂，容易造成快速耐药 [3-7]。
受体酪氨酸激酶 (KIT) 在 GIST 发生发展过程中起着十分重要的作用，简单来说，是激酶在作怪，驱动了癌症进展 [8]。正所谓知己知彼方能百战不殆，要想解决作怪的激酶，就要了解它的结构。KIT 的结构主要包括抑制开关、活化环开关、ATP 结合区、开关口袋这四部分 [9] 。其中，开关口袋决定 KIT 是处于非活化状态还是激活状态 [9-10]，可以把它理解为激酶的「咽喉」。
传统的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与 ATP 竞争结合位点，阻断 ATP 与 KIT 的结合，使 KIT 不能激活下游蛋白。它们的局限在于要与细胞内高浓度 ATP 竞争结合，药物抑制能力受 ATP 浓度影响；与各激酶具有交叉结合能力，副作用较大；KIT 继发突变主要聚集的区域中就有 ATP 结合区，容易耐药 [10-11]。
瑞派替尼是全球首个「开关控制」抑制剂，精准结合开关口袋以及活化环，也就是精准「扼住激酶激活的咽喉」，一方面占据开关口袋，一方面和活化环结合 [10]。瑞派替尼与传统 TKI 完全不同的机制，使其强势「开挂」，药物抑制作用不受 ATP 浓度或继发突变的影响，并且精准抑制 KIT 和 PDGFRA 的多种突变 [10]。瑞派替尼适用于已接受过包括伊马替尼在内的 3 种及以上激酶抑制剂的晚期 GIST 成人患者，适用于任何突变的患者，包括：KIT、PDGFRA、野生型 [1]。
瑞派替尼机制
作为「扼住激酶激活的咽喉」的药物，瑞派替尼的疗效和安全性如何呢？
随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心 III 期注册临床研究 INVICTUS 结果已经肯定了瑞派替尼用于 ≥ 4 线晚期 GIST 患者的临床获益 [12]。INVICTUS 研究结果显示，瑞派替尼有强大的无进展生存期 (PFS) 获益和广泛的安全性：瑞派替尼组 (n = 85) 中位 PFS 为 6.3 个月，安慰剂组中位 PFS 为 1.0 个月 (n = 44)，瑞派替尼组显著降低 84% 疾病进展风险，显著降低 58% 的死亡风险 [12-13]，显著降低各种类型基因突变患者的疾病进展风险 [14]。瑞派替尼治疗出现的相关不良事件多为 1-2 级，安全性好 [12]。瑞派替尼服用方便，每天服用一次，不受进餐影响，且使用前不需要进行基因检测 [1]。
瑞派替尼已经获得国内外权威指南Ⅰ级推荐。
美国国家综合癌症网络 (NCCN) 2021 v1 GIST 指南中推荐瑞派替尼为Ⅰ级推荐的四线标准治疗，《中国临床肿瘤协会 (CSCO) 胃肠间质瘤诊疗指南 2020》中也推荐瑞派替尼为伊马替尼和舒尼替尼三线治疗失败后 GIST 的唯一具有 1A 类证据的Ⅰ级推荐药物。目前，瑞派替尼还获得了美国食品药品监督管理局、加拿大卫生部和澳大利亚药品管理局的批准，用于晚期 GIST 患者四线治疗。
「长赐号」货船凭一己之力，物理封锁苏伊士运河；瑞派替尼靠崭新的机制扼住激酶激活的「咽喉」。前者引发经济损失；后者却给 GIST 患者提供治疗的新选择，带来生命希望。
参考文献：
[1] 瑞派替尼 FDA 说明书
[2] 廖延婷, 王子安. 胃肠道间质瘤诊治的研究进展 [J]. 中华全科医学,2018,16(02)291-295.
[3] 李勇, 安昭杰, 檀碧波, 赵群, 范立侨, 赵雪峰. 胃肠间质瘤耐药的研究现状与进展 [J]. 世界华人消化杂志,2020,28(20)999-1003.
[4] Hemming ML, Heinrich MC, Bauer S, George S. Translational insights into gastrointestinal stromal tumor and current clinical advances [J]. Ann Oncol, 2018;29(10):2037-2045.
[5] George S, Heinrich MC, Abdul Razak AR, et al. Mutation profile of drug resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients (pts) enrolled in the phase 1 study of DCC-2618 [EB/OL]. ASCO 2018, abs 11511.
[6] Li K, Cheng H, Li Z, et al. Genetic progression in gastrointestinal stromal tumors: mechanisms and molecular interventions. Oncotarget. 2017;8(36):60589-60604.
[7] Lopes LF, Bacchi CE. Imatinib treatment for gastrointestinal stromal tumor (GIST) [J]. J Cell Mol Med, 2010;14(1-2):42-50.
[8] Lennartsson J, Ronnstrand L. Stem Cell Factor Receptor/c-Kit: From Basic Science to Clinical Implications[J]. Physiological Reviews, 2012, 92(4): 1619-1649.
[9] Heinrich M C, et al. Hum Pathol. 2002 May;33(5)484-95.
[10]Smith BD, Kaufman MD , Wei-Ping Lu WP, et al. Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants [J]. Cancer Cell, 2019;35(5):738-751.
[11] Serrano C, Mariño-Enríquez A, Tao DL, et al. Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours [J]. Br J Cancer, 2019;120(6):612–620.
[12] Blay JY, Serrano C, Heinric MC, et.al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2020;21(7)923-934.
[13] Zalcberg J, Heinrich M, George S, et al. Clinical benefit with ripretinib as >= 4th line treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Update from the phase III INVICTUS study [EB/OL]. ESMO 2020, abs 1622MO.
[14] Schöffski P, Bauer S, Heinrich M, et al. RIPRETINIB DEMONSTRATED ACTIVITY ACROSS ALL KIT/PDGFRA MUTATIONS IN PATIENTS WITH FOURTH-LINE ADVANCED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR: ANALYSIS FROM THE PHASE 3 INVICTUS STUDY. CTOS 2020, Poster 167.
