儿童肾移植研究进展(综述)

自1954年第一次肾移植成功以来，肾移植是肾衰患者最好的治疗方法。然而，以前儿童肾移植常因技术上的、免疫学的和后续管理等方面的问题而复杂化，比起成人，这些问题更引发了患儿移植物及病情恶化。

最近15年，许多治疗进展改善了儿童肾移植患者和移植物的生存率。美国华盛顿大学医学院儿童肾脏病学部Dharnidharka博士等对此进展做了综述并发表在2014年8月7日的“The New England Journal of  Medicine”，现将其主要内容编译如下。

一些临床肾移植的特点在儿童和成人是相似的，这包括：免疫抑制药物和其管理、血清标志物肌酐、按照“排斥反应分类的Banff准则”急性排斥反应首选活检确定、移植肾的排斥反应机制。

不同的地方在于：常与泌尿道问题有关的免疫因子、导致肾衰的原发肾病、移植前需要的免疫接种、死者捐赠肾的分配政策、儿童的手术技巧及药物代谢特点以及儿童肾移植后首发病毒感染几率比成人更高。

除此以外，儿童处在生长发育时期以至于其线性身高生长需要最优化、神经感知发展需要促进，接受移植的儿童需要准备适应转变为成人后的不同护理。这篇综述涉及了肾移植儿童和成人的诸多不同，因这些不同而造就了儿童肾移植方面的各种创新和重大进展。

儿童时期的免疫系统

从出生到成年，免疫系统经历了巨大改变，在此期间，循环中T细胞和B细胞亚群绝对计数、百分比和其他免疫特性也在缓慢而持续地变化，伴随着同种异体反应性的增加。胸腺输出功能在儿童时期是强劲的，但在成年期会减弱。

在成人，胸腺萎缩和连续抗原暴露促使T细胞组分从幼稚转为记忆性T细胞。与成人相比，儿童同种免疫反应具有如下特点：

（1）共刺激配体CD40L在T细胞上低表达

（2）较少的抗原特异性T细胞前体

（3）2型辅助T细胞（Th2细胞）的免疫性倾向于较高水平的Th2细胞

（4）较低水平的Th1细胞因子

（5）T细胞效应功能减弱

（6）整体较高比例的耐受原树突状细胞亚群

（7）移植前较低滴度的抗HLA抗体。

年轻的受助者移植后效果较好，可能提示了较幼稚的免疫系统具有一定优势。

移植前需要考虑的问题

1、导致肾衰的原因

肾功能衰竭最常见的原发病因是先天性或遗传性疾病，如肾发育不良、梗阻性尿道疾病、或婴幼儿反流性肾病及后天肾小球疾病（如年龄较大的儿童中的局灶性节段性肾小球硬化和狼疮肾炎）。

与此相反，在成人最常见导致终末期肾脏疾病的原发性肾疾病是糖尿病性肾病、高血压和常染色体显性多囊肾病，这在儿童中很少引起终末期肾脏疾病。

2、泌尿道问题

在儿童中，反常膀胱功能可能伴随肾功能衰竭。在有后尿道瓣膜的患者，开放性膀胱造口术可能需要在生命早期进行。一个开放性的膀胱造口术可在肾移植数月后开展。

膀胱容量小的儿童可受益于膀胱的扩充，用回肠、胃或阑尾段创建一个永久的导尿皮管，使他们可以自主地进行干净的间歇性导尿术。比起其他导致终末期肾病的原发病，患梗阻性尿路疾病的儿童在移植后有较高的尿路感染率，这可能迫使其需要终身预防性使用抗生素。

3、免疫接种

在儿童早期，他们需要多次接种疫苗，以防止他们患可预防的传染病。然而，如果使用到免疫系统受损的患者，疫苗可能不会有效。因此，移植前积极努力使儿童疫苗接种完全是至关重要的。

由于患终末期肾病的儿童往往有一个次优的免疫反应和免疫力持续时间的降低，这就可能需要较高初始剂量、超剂量和抗体效价监测下加强剂量的疫苗。

移植后，活疫苗的给予通常是避免的，但其他的免疫接种可在免疫抑制药物达到了低维持水平时给予，经典的是在移植后6-12月。流感疫苗注射应每年给予。

4、捐赠肾脏优先分配给儿童

死者捐赠肾脏的分配涉及复杂的程序，其中包括抗人类白细胞抗原（HLA）致敏程度、需要多个供体器官、血型匹配、相对的HLA匹配和候选受体等待时间。

儿童是等待肾移植人群中的一小部分，许多国家都给他们提供额外的社会便利。因此，器官移植的分配政策是以比较迅速的方式、优先分配更高质量的死者肾脏给儿童的，部分地区其所用的平均等待时间最短仅为3个月。

然而，这样的政策使得从活体捐献肾的下降，并且导致儿童从已故捐赠者获得不良HLA匹配移植肾的比例较高。

移植时的手术问题

不像心脏和肝脏移植，同种异体移植肾被放置在与衰竭原器官不同的位置，并且原器官往往留在原处。因此，肾移植通常并不需要大小和年龄匹配。事实上，在以往很年轻的捐助者与非常年轻的受助者匹配，常因血栓形成而使移植物的丢失率非常高。

在这些不利结果的基础上，儿童项目现在移植成人肾脏至儿童（体重一般为6.5-10.0公斤）。婴儿腹膜腔内有足够空间来容纳一名成人肾脏，而不至于挤压同种异体移植物。

然而，在最小的儿童受助者中存在的同种异体移植物大小不匹配导致了高肾小球滤过率，使血清肌酐的结果更难以解释，因为发生急性排斥反应初期可无血清肌酐升高。

儿童死者捐赠的肾脏现在已经不再分配给儿童，事实上是整体移植给成人并达到了很好的效果（双侧肾脏一起，附着在主动脉和腔静脉的单段）。当儿童体重超过30公斤时，肾移植的手术程序跟成人是相同的。

然而，在儿童体重不到10公斤时，腹部中线纵切口是必要的。腹膜和皮下筋膜之间的空间是有限的，所以肾置于腹膜腔内，这会有迁移至腹腔其它部位的风险。供体血管会连接到受体的主动脉和下腔静脉。

在体重10至30公斤的儿童，外科医生会基于其解剖特点，为其制定个体化的切口、同种异体移植位点和血管吻合方法。

对于幼儿，在术中和术后早期必须注意维持血管内容量。有些儿童可能需要原肾切除，这既可以防止原肾窃取血流，也可消除多余尿量或蛋白质的损失。其他手术细节在别处给予了描述。

临时输尿管支架置入术在成人肾移植受者中很常用，但支架植入术在患儿是否有真正疗效仍不知。BK病毒肾病被推荐使用输尿管支架植入术是为大家所认同的。而有些儿童肾移植受者需要专门的输尿管再植术、膀胱扩大术或尿流改道术。

移植后需要考虑的问题

1、移植物的存活

随着时间的推移，受助儿童移植肾存活率得到了大幅提升，无论移植物是来自存活还是死亡的捐赠者。

这些进展归功于如下几个因素：移植前准备的完善、移植技术的提高、更好的供体选择、更有效的免疫抑制药物、小儿特定药代动力学的深入了解，以及询证医学药物指南的应用。

此外，儿童急性排斥反应的总发生率有所下降。从活体供者接受移植的受者在1年内的急性排斥反应发生率从80年代末的55％下降到最近的10-15％。虽然发展中国家移植率比发达国家低，且获取新的捐献资源有限，免疫抑制剂也更昂贵，但它们也拥有相似的进展。

肾脏移植到5岁或以下的儿童都表现出最显著的疗效。不幸的是，目前青少年的远期移植物存活率在所有儿童受助者中是最差的，并具有最高风险。推测有许多原因导致这一结果，其中药物治疗依从性差被认为是一个主要原因。

儿童肾移植受助者的早期死亡率是很低的，死因多数是感染和肿瘤；而成人移植后的死亡率要高得多，死因主要是心血管疾病。

2、病毒感染

机会性病毒感染已成为肾移植后临床管理的巨大的挑战，可能与目前所用的免疫抑制方案（这比过去使用的更有效）有关。

自90年代中期以来，艾波斯坦-巴尔病毒（EBV）诱发的被称为移植后淋巴组织增生紊乱（PTLD）的癌症发病率显着增加，并且BK病毒已成为新的感染原因。

这两个病毒通常在生命早期感染人类，即在它们具有免疫活性并潜伏在网状上皮或尿路上皮下时。由于儿童移植肾一般来源于成人捐赠者，这会有较大的概率将血清阳性（有潜伏病毒）的供体肾脏移植给血清阴性的受体。

因此，与成人相比，儿童会有更高的由巨细胞病毒、EB病毒或BK病毒导致严重疾病、并发症、移植失败和死亡风险。

在不同的结果中，移植医师在患者感染时的第一反应通常是减少免疫抑制。更昔洛韦一般在预防对抗和治疗巨细胞病毒感染中都是有效的，并且预防性抗病毒治疗可降低PTLD的发生率。

对于BK病毒感染，没有抗病毒治疗策略已被证实有效，但西多福韦和来氟米特已在成人和儿童中使用。在移植后的12个月内，许多儿童肾移植中心运用聚合酶链反应（PCR）检测方法开展病毒血清监测，以便及早地发现感染。

3、生长的顾虑

儿童正处于生长活跃的状态。慢性肾功能衰竭可导致严重生长障碍，往往与自尊缺失有关。肾衰儿童在移植时，其实际身高为该年龄预期身高的2.5个标准差以下。移植前改善营养和积极运用人重组生长激素可减少、但无法消除这个身高缺陷。

肾移植通常可以提高线性增长，但无法完全恢复它。最年幼的儿童生长恢复最大，而青少年恢复最小。移植后避免或停用糖皮质激和使用生长激素可能会进一步促进生长恢复。

4、护理方面的转变

青少年必须最终掌握成人护理-——可使病人和施护者感到压力的过渡，逐渐过渡而不是突然的转变、病人和家属的早期准备，以及使用检查表来记录病人过渡技能的成熟，这些都被推荐以确保顺利地过渡。

儿童免疫抑制-临床试验的经验教训

在过去的二十年里，儿童肾移植的一个重要进展成功地展现在美国、欧洲、澳洲和亚洲的前瞻性试验组。因在大多数医疗中心其相对患者数量较低（每年10至30例移植），有意义的结果可以通过多中心协作获得。

回顾性资料记录，如北美儿童肾科试验与合作研究；联合成人和儿童的记录，如美国器官共享网络、美国肾脏数据系统、协同移植研究、澳大利亚和新西兰透析与移植登记处联合网、新成立的登记在欧洲的欧洲儿科肾脏合作社等都提供了重要的、但有限的信息。

在美国或欧洲进行的前瞻性随机多中心临床试验的结果汇总于原文补充附录中的表S3，非随机多中心试验的结果汇总在原文补充附录中的表S4。

这些试验表明，用高剂量的免疫抑制药物可抑制糖皮质激素停药导致的移植后淋巴组织增生紊乱（PTLD）的快速进展。而相比环孢素，他克莫司在6个月的急性排斥反应率显著较低。

进入这些试验的儿童都要求对试验有很高的依从性，这包括协议规定的移植活检。因为在美国每年只有700至800例儿童肾移植，儿科研究财团间的合作在试验的全面招募和完成中至关重要。

药代动力学和机理研究已经运用于许多这样的前瞻性研究。药代动力学研究表明，环孢素在儿童中比在成人中具有较短的半衰期，从而需要每日给药三次。类似的，比起成人，西罗莫司在儿童有一个较短的半衰期，往往需要每日给药两次。

霉酚酸酯的剂量标准曲线下面积在儿童要高于成人。这些代谢差异被认为是由于在胆转运和代谢酶如细胞色素P-450和葡萄糖醛酸转移酶的发展变化所造成。

相比包括糖皮质激素治疗指南，按无糖皮质激素治疗指南使用霉酚酸酯时会有更加频繁而严重的白细胞减少症、贫血和胃肠功能紊乱。

在儿童中，已证实CD8+幼稚细胞更能耐受阿仑单抗介导的破坏，并且它们的恢复在24个月内维持在低水平（尽管高于CD4+细胞），而CD8+细胞在成人移植后6个月内完全恢复。

在儿童中使用阿仑单抗（一种强效的CD52单克隆抗体）获得的持续性淋巴细胞耗竭与一般的理论相冲突，即由于儿童比成人具有更活跃的淋巴细胞生成，在儿童淋巴细胞耗竭的持续时间应该较短暂。

用兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG，一种多克隆细胞耗除剂）诱导治疗，可促进儿童肾移植受者移植物的长期存活，此药会使幼稚T细胞和中央记忆T细胞耗竭，而对效应子记忆T细胞的影响很小。

此外，调节性T细胞（Treg细胞）也适用于阿仑单抗并拓展至ATG，其通过帮助移植物适应赋予额外的免疫性获益。

使B细胞耗竭的细胞溶解的小鼠-人嵌合抗-CD20抗体利妥昔单抗被越来越多地用于儿科肾移植受者。数据显示，在儿童用利妥昔单抗治疗后15个月，B细胞池完全恢复了；而在成年人24个月才开始恢复，而且无法完全恢复。

再度出现的B细胞似乎是幼稚的、不成熟的，其在儿童比成人更具有可调节性。

移植后3至5年，针对HLA抗原的新抗体产生于儿童的25％，而在成人中仅为10％。

鉴定可取代移植活检的急性排斥反应相对无创性生物标记物是很重要的。尿液中的候选标志物如干扰素诱导蛋白10和叉头蛋白P3，已用PCR进行了测试。最近，这些标记物中的几个已经被合法运用于急性排斥反应的成年肾移植受者，虽然BK病毒感染也提升了这些标记物的水平。

在儿童肾移植受者测试的基于PCR实验的5个基因，被验证为可预测急性排斥反应的高度敏感指标。

因在这两项系列研究中没有共同标记物，也没有用于预测心脏移植受者急性排斥反应的AlloMap测试指标，这让我们推测急性排斥反应的机制是否在不同的器官系统或患病人群有本质不同、或是受免疫抑制方案差异的影响。

未来的治疗发展方向

诱导肾脏同种异体移植物的免疫耐受（致耐受性策略），可免于因为用了免疫抑制药治疗所带来的管理。不同的耐受性策略已在临床前期试验中探索，并且可能对儿童有很大的益处。

例如，一项临床三期研究中，对比环孢素在肾移植受者中效果，在治疗60月后，巴拉西普的基础免疫抑制方案（作为一线免疫抑制试验的肾保护和功效的巴拉西普评估[BENEFIT]）展现出了较好的平均肾小球滤过率。

考虑到PTLD的风险，贝拉西普，一种选择性T细胞（淋巴细胞）共刺激阻断剂，正在儿童中被谨慎地研究。 阿巴西普，另一种选择性的共刺激剂，可能有超越的致耐受性的潜在积极作用，因为它可减少患复发性局灶节段性肾小球硬化的肾移植受者中的蛋白尿。

对已在成年肾移植受者中应用的干细胞与调节性T细胞治疗方法可能也适用于儿童受者。间充质干细胞是免疫原性差的骨髓，它来源于抑制T细胞增殖和诱导调节性T细胞的干细胞。

最近一项研究评估了间充质干细胞作为成年肾移植受者抗体诱导治疗疗法的一个选择。然而，由于间充质干细胞的致癌性其早已引起了关注。

总结

与成年人相比，肾衰的移植患儿表现出了许多技术、免疫和管理上的问题，这导致了患者移植物存活率及病情恶化。这些领域和儿童试验群体中的研究进展促进了治疗的显著改善，比如，现在所有年龄组中的青少年，包括成人移植肾存活时间更长。

附表S3  近期儿童肾移植前瞻性随机多中心临床试验

注：PTLD(移植后淋巴组织增生紊乱)；AUC（曲线下面积）；*激素撤药或避用的随机试验在单中心入选人群显示了阳性结果后进行；**FDCC受试者包括成人和儿童，总计452人，其中62名小于18岁，62名随机平均分为两组。

附表S4  其他儿童肾移植前瞻性随机多中心临床试验

注：mAb（单克隆抗体）；HLA（人类白细胞抗原）；EBV（EB病毒）；eGFR（估计肾小球滤过率）