单位 / 天津市第三中心医院
作者 / 张志东
先兆流产是最常见的妇产急症之一。孕早期有先兆流产相关症状的女性非常多，以至于由此催生出了一个巨大的保胎市场，形色色的保胎药物更是数不胜数。因此，对于先兆流产患者的合理管理，就成了一个非常迫切的问题
今天就依托中国医师协会的《孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南》跟大家一起学习讨论一下。
1、先兆流产的定义和病因
定义：先兆流产指的是对于孕 28 周之内的孕妇，停经后出现少量阴道出血和（或）下腹痛，宫口未开，胎膜未破，妊娠物未排出，子宫大小与停经周数相符者。若阴道出血较多，腹痛加剧可发展为难免流产。
病因：先兆流产发生的病因非常复杂，可能与遗传因素、内分泌因素、免疫因素、母体因素、环境因素等密切相关。
2、预测先兆流产预后的相关标志物
目前关于预测先兆流产预后的相关标志物，一直处于探索当中。如果能获得有效的先兆流产预后预测的血清标志物，从而对妊娠结局进行有效评估，对于减少盲目保胎以及缓解患者及家属的精神压力非常重要。
很遗憾的是，目前并没有公认有效的预测预后的标志物。目前尚在探索中的相关标志物包括 β-HCG，孕酮，雌二醇、妊娠相关血浆蛋白 A（PAPPA）、CA-125 等。
2016 年发表在 Human Reproduction Update 上的一篇 Meta 分析，对以上标志物的预测作用进行了分析总结，发现 CA125 在预测预后方面的敏感度和特异性最好。
对于先兆流产的女性，血清 CA125 数值越高，其发生不良结局的可能性越大，但具体的截断值尚在研究当中。而孕酮、雌二醇及 PAPPA 预测效能较差。
3、先兆流产监测孕酮是否有意义？
孕早期监测孕酮, 似乎成了很多患者和医务人员的习惯。但由于孕早期孕酮呈脉冲式释放，波动水平较大，孕酮水平在判断预后方面的价值非常有限。
因此国内外专家指南, 均不推荐将孕酮作为评估胎儿发育情况的指标，不推荐对于先兆流产女性常规进行孕酮检测。
4、先兆流产需要补充孕酮吗？
目前研究认为血清孕酮在先兆流产诊断和判断预后方面意义不大，而孕酮补充在先兆流产的治疗和改善远期预后方面是否具有作用, 一直存在争议。
Cochrane 进行了系统回顾，通过纳入 7 项研究的 696 名女性，发现与安慰剂/无治疗组相比，孕激素治疗能显著降低先兆流产患者流产率（RR 0.64, 0.47-0.87）。而进一步的亚组分析发现，口服孕激素能有效降低流产发生率（RR 0.57, 0.38-0.85），而阴道应用孕激素则不能降低流产发生率（RR 0.75, 0.47-1.21）。
但发表在 NEJM 上的由英国 48 家医院进行的一项多中心、双盲、随机对照研究 PRISM 研究结果发现，与安慰剂相比，阴道应用微粒化黄体酮并不能降低先兆流产患者的流产率。但亚组分析发现，对于既往有流产史的先兆流产女性来说，应用黄体酮能显著提高活产率。
基于此，2021 年的 NICE 指南提出，对于孕早期先兆流产的女性，总体上应用黄体酮并不能提高其活产率，但对于既往有一次或多次流产史的先兆流产女性，阴道微粒化黄体酮能提高活产率，且推荐剂量为阴道微粒化黄体酮 400 mg bid。
而 2022 年由中华医学会制定的《孕激素维持妊娠与黄体支持临床指南》对不同类型的孕激素用于治疗先兆流产的有效性进行的 Meta 分析发现：
与安慰剂/无治疗组相比，孕激素确实能有效降低先兆流产患者的流产率（RR 0.73, 0.59-0.91）。而亚组分析发现，口服孕激素对比安慰剂/无治疗组能明显降低先兆流产患者的流产率（RR 0.58, 0.42-0.80），具有统计学意义。但阴道用孕激素对比安慰剂/无治疗组不能明显降低先兆流产患者的流产率。
由此认为，在先兆流产保胎方面，口服孕激素可能较阴道用药作用更加明显。另外，在不同类型的口服孕激素亚组分析中发现，地屈孕酮对比安慰剂 / 无治疗组能明显降低先兆流产患者的流产率（RR 0.57 0.40-0.79），具有统计学意义。
指南建议
首选药物：
孕激素维持及黄体支持临床指南推荐，在先兆流产的治疗上应该首选口服用药，即地屈孕酮。
首剂 40 mg，后每 8 小时 10 mg 至症状完全消失，超声检查提示胚胎存活后，继续用药 1～2 周停药或选择黄体酮胶丸每日 200～300 mg，分 1～2 次服用。
其他选择：
1）次选为肌注黄体酮，20 mg qd 至症状消失。
2）另外，也可选择阴道用微粒化黄体酮，每日 200～300 mg，分 1～2 次使用，单次剂量不超过 200 mg。
总结
因此，基于现有的临床指南，笔者认为，首先先兆流产在诊断上以临床诊断为主，需根据患者有无停经后阴道出血或腹痛等症状，结合超声提示宫内活胎来予以诊断。
虽然目前关于预测先兆流产预后的相关标志物研究较多，但尚需进一步研究。血清孕酮监测在预测先兆流产预后方面作用非常有限，因此不应作为先兆流产女性的常规筛查项目。
在治疗上，虽然 NICE 指南在结合 PRISM 研究后不推荐对于孕早期既往无流产史的先兆流产女性进行补充黄体酮保胎治疗，但 Cochrane 系统回顾和我国相关指南均肯定了口服孕激素对于降低流产率的有效性。
因此，推荐对于先兆流产的女性，应首选口服药物地屈孕酮用于保胎治疗，其使用剂量为首剂 40 mg，后每 8 小时 10 mg 至症状完全消失，超声检查提示胚胎存活后，继续用药 1～2 周停药。
科学审核：山东大学附属生殖医院 姚志娜 副主任医师
作者：张志东
策划：dongdong
编辑：圆脸大侠
参考文献
1. 孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南. 中华生殖与避孕杂志, 2021, 41(02): 95-105
2. Pillai RN, Konje JC, Tincello DG, Potdar N. Role of serum biomarkers in the prediction of outcome in women with threatened miscarriage: a systematic review and diagnostic accuracy meta-analysis. Hum Reprod Update. 2016 Mar-Apr;22(2):228-39. doi: 10.1093/humupd/dmv054. Epub 2015 Dec 9. PMID: 26663220.
3. Coomarasamy A et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy. N Engl J Med. 2019 May 9;380(19):1815-1824. doi: 10.1056/NEJMoa1813730. PMID: 31067371.
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