结直肠癌的一级预防是神话还是现实？

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是较为常见的和致死性的疾病。在美国，每年有将近6%的个体发展为结直肠癌并致一半的患者死亡。CRC的发生风险与环境及遗传因素相关。在全球，CRC的发生率与经济发展相平行，其主要发生于发达国家，因此与西方国家的生活方式极其相关。

据报道，有大量的因素与降低CRC风险相关，但如肥胖、进食大量红肉、嗜烟酒等因素则相反。虽然减少CRC死亡率的最好策略是早期诊断，一级预防措施集中在改善生活环境、生活方式风险因素等建议已经过测试。

来自巴西圣保罗州埃斯塔多SírioLibanês医院的肿瘤研究所、内科肿瘤学部门的Marcela Crosara Teixeira教授及其团队收集了大量的数据对结直肠癌一级预防进行了比较系统的分析，文章于2014年11月发表于WORLD J GASTROENTEROLOGY。

结直肠癌的发生率快速上升与经济的发展相平行，在过去的几十年里，一直认为生活方式、饮食及医学风险因素与此恶性肿瘤相关。关于生活方式，强力的证据表明干预体重的增加及保持合理的体育锻炼可以降低风险。关于特定的营养因素仍存在争议，但将饮食模式作为整体考虑可以制定有效的建议。

某些补充剂具有一定作用，如：ω- 3脂肪酸、维生素D、叶酸和维生素B6，但仍然存在不确定性。只有补充钙和维生素D等补充剂已明确可以带来一点好处，尤其是对那些日摄入量低的人群。

关于化学药物预防，如：阿司匹林和非甾体类抗炎药，绝经后行激素替代治疗的女性可能带来实质性的降低结直肠癌风险益处，尽管他们的使用受其副作用的影响。然而，像他汀类药物、双磷酸盐和抗氧化剂的作用还有待确定。

最终，一级预防策略主要侧重在改善环境、生活方式的风险因素、及选择已经过测试的预防药物，这些都可能影响结肠癌的发病率。作者检索了支持这些广为被推荐的建议如体育活动、饮食及药物预防等预防结直肠癌的数据。

体育锻炼活动：

大多长期研究认为可以从体育锻炼中获益，但是，尚不清楚体育锻炼的保护机制与结直肠癌的关系。其生理机制包括：减少肠道运送食物时间，减少胰岛素和胰岛素样生长因子及调节免疫系统。

一些数据认为不管是职业的还是闲暇时间的规律体育活动都似乎与减少患结直肠癌相关。一项含21个研究的荟萃分析发现，体育活动最多者与最少者相比近端结肠癌风险显著减少27%（RR=0.73），并且在远端结肠癌也发现了几乎相同的结果（RR=0.74）。

尽管以临床试验的证据建立体育锻炼的益处还不够，为了显示组间不同，成功的、随机的临床试验需要良好的依从性。并且，从道德和实际的角度出发，要防止那些分配到对照组的人群一点也不锻炼也是不可能的。

另外的偏差是，随访几年后两组总共的体育锻炼时间可能一样。因此，到目前为止还没有以体育锻炼干预结直肠癌的试验。就像在心血管疾病中观察到的一样，锻炼的类型及强度是否相关还未知，还是说在无需增加锻炼量仅减轻体重就可以减少成人CRC风险。

饮食：

一些研究已检验了使用特定的饮食因素及它们调整消化道肿瘤发生的策略，水果、蔬菜、脂肪、红肉、鱼和纤维素的影响和结直肠癌的关系已比较明确。叶酸、抗氧化剂、维生素、钙和omega-3脂肪酸已作为可能的药物预防。表1总结了以下讨论的饮食因素报道评估此干预试验的最佳证据。

表1.饮食与结直肠癌的预防

蔬果：

一些流行病学研究已报道了饮食、水果高摄入与结直肠癌的发病率的关系，一项观察性队列研究发现每日水果和蔬菜的摄入量少于1.5份者与大于2.5份者相比其患结直肠癌的风险为1.65。

另外，一项结合护士健康研究（88764名女性）和健康教授随访研究（47325名男性）的前瞻性研究发现蔬果摄入与结直肠癌发生率并无显著相关性。在最近的一个汇集分析中，相关性更不明显。

在一项包括14个队列研究的数据得出的结论是：每日进食水果和蔬菜800克以上的与不到200克的相比，可以减少患远端结肠癌的风险(RR = 0.74)，但不能减少近端结肠癌风险。后来的一项包含19个队列研究的荟萃分析得出结论：比较水果和蔬菜高摄入和低摄入时，水果和蔬菜仅有较弱的保护作用 (RR = 0.92)，并且其保护作用也仅局限于结肠癌。

大部分的风险减少可归因于增加摄入量高于100g/天的阈值，较高摄入量的获益也相对较少。考虑到100克也只是一个小苹果的重量，所以在合理的均衡饮食之外再刻意的增加水果和蔬菜的消费也许并不获益。

食用纤维：

很多流行病学研究发现不同类型高纤维饮食与结直肠风险的关系。来自水果、蔬菜、及谷物的纤维容易稀释、不吸收粪便中的致癌因子、调节结肠残渣运输时间、刺激胆酸代谢、降低结肠pH或增加短链脂肪酸来降低结肠肿瘤的风险。

一项病例对照研究总体显示了高纤维摄入的保护关系，也就是降低结肠腺瘤和CRC风险，在三大流行病学研究中也同样观察到此关系。另一方面，一项对13个保护性因素队列研究的汇集分析，纳入725628患者随访20年，发现在包含其他纤维风险因素后高纤维摄入与CRC风险的关系并不明显，来自随机对照实验的结果也不一致。

两项随机试验在随访4年后发现纤维补充剂对总的结直肠腺瘤并无明显的保护效果。一个可能的解释是，在各项研究中发现的多种结果，纤维的摄入量可能是重要的因素。在一项小麦谷物补充试验发现，与84%的低纤维组相比仅有74%高纤维组纤维消费超过补充剂的75%。日常长期高水平纤维摄入在总体人群中可能不现实，在临床试验的环境中也不可行。

抗性淀粉：

我们所吃的淀粉消化率不同，在不同种类的大豆和完整的谷物中存在抗性淀粉，其可以通过整个小肠都不被消化。这样看来，它更像是纤维，在一些案例中甚至被称为纤维。事实上抗性淀粉在结肠可以发酵成有益的短链脂肪酸，激起了人们起初将其作为潜在的药物预防的兴趣。

在人类，抗性淀粉可以减少结肠隐窝上部细胞增殖，一些上皮细胞学研究支持抗性淀粉的摄入与CRC的相反性关系。一项在欧洲针对Lynch综合征个体的随机多中心对照试验显示抗性淀粉30g/d 无获益。尽管假说认为高剂量的抗性淀粉可能具保护效果，30g/d的剂量已远远高于经典日摄入量的3倍。

维生素：

B族维生素在1-碳代谢通路担任一角，即为DNA合成和DNA甲基化参与转化1-碳组。在此作用下，B族维生素，尤其是叶酸和维生素B6广泛用于推测其低水平量可能通过缺乏DNA合成、甲基化及修复致肿瘤风险增加。

叶酸：在不同类型B族维生素中，叶酸因其与肿瘤风险的关系而被广泛研究。流行病学的研究证实人类和动物研究皆表明叶酸状态可以调节结直肠组织发展为肿瘤的风险。叶酸的消耗可增加原癌基因的表达及p53突变。一项大型观察性的对列研究通过免疫组化试验检测结肠癌标本的P53表达，发现低水平的食用叶酸与CRC风险增加及P53突变相关。

一些研究对食用叶酸和叶酸（叶酸的合成形态）补充剂进行了评价。大量的观察数据发现叶酸的长期摄入量≥800μg 与摄入量<250μg相比，与CRC低风险相关（RR=0.69,95%）。

然而，一项16个研究的荟萃分析认为叶酸的保护效应受限于食用叶酸而非叶酸补充剂的摄入。也有一些证据表明，叶酸的保护效应依赖于个体亚甲基四氢叶酸还原酶（一种参与叶酸代谢的酶）的基因类型。

至少有两项随机对照试验的研究结果并不确定叶酸作为保护因子的角色。而且既往有结直肠腺瘤病史的个体给予叶酸补充剂并不能减少腺瘤的复发。

在一项试验中，叶酸补充剂甚至与2个或更多的腺瘤及其他肿瘤的发展相关，暗示了叶酸的弊端而非益处的可能，来至一项基于人群的研究支持此可能，因为观察到CRC发生率增加与美国使用补充叶酸预防神经管缺失的食物配方同时发生。

尽管这些研究都认为那些已经患有结肠肿瘤的患者再补充叶酸补充剂可能无获益，而对那些基线水平为叶酸缺乏的个体给予叶酸补充剂的效果也未知。的确，另一项随机试验研究发现，基线为血浆叶酸低浓度的个体给予叶酸补充剂可以显著减少腺瘤复发（RR=0.61；95%）。

维生素B6：也就近十年维生素B6与CRC风险的关系开始引起人们的注意。一项前瞻性研究检测维生素B6摄入或血磷酸吡哆醛水平（PLP，维生素B6的活性形式）与CRC风险的关系，结果并不一致。一项前瞻性的荟萃分析研究显示：比较维生素B6高摄入和低摄入及血PLP水平 ，CRC汇集的相对风险比分别是0.90和0.52。

在忽略Netherlands研究中较窄的范围暴露于维生素B6（0.6-0.7mg ，与最高组和最低组中间的中位摄入组不同）后，维生素B6高摄入与低摄入的保护效果和CRC风险有统计学意义（RR=0.80）。

维生素D：

体内主要的维生素D通过皮肤经紫外线照射后合成，但是在食物资源中也可发现此类维生素。其活性形式1,25-二羟维生素D（25OHD），负责通过激活的维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)建立体内平衡钙发挥维生素D的作用。

在被维生素D激活后，VDR结合到DNA反应元素并转化激活多个控制细胞增殖、分化和凋亡的基因，同时调节免疫反应，可能影响CRC发展。观察性研究发现维生素D缺乏的状态和所有肿瘤发生风险之间的联系，尤其是结肠癌被确认是最相关的。

9个病例对照研究的荟萃分析显示，在确诊25 OHD血浆水平之前，每增加4ng/mL的25 OHD可降低6%结直肠癌的风险。一项干预性试验发现，维生素D补充剂的结果再一次不一致。荟萃分析显示，比较血清25 OHD更高水平≥33 ng/mL与低水平< 12 ng / mL，结直肠癌发病率要低50%。

女子健康活动中的一项最大的随机试验，36282名绝经后妇女每日接受400 IU维生素D和1000毫克的钙的补充剂或安慰剂。最初，这项试验发现基线水平的25 OHD和结肠直肠癌风险的相反关系。但是，随访7年后，此关系无意义。

钙和奶制品：

在假设钙可以结合到有毒的次级胆汁酸和离子脂肪酸并在结肠管腔内形成不溶性肥皂时，我们提出了膳食钙的保护作用与CRC风险的关系。食用钙保护关系的另一种解释是：钙具有减少结肠粘膜的细胞增殖、刺激分化、诱导细胞凋亡的效应。

两个大型前瞻性试验分析钙的摄入量和结肠癌之间的关系，发现更高钙的摄入量(> 1250 mg / d vs≤500 mg / d)和远端结肠癌的相反关系。分析还表明每日摄入超过700毫克的钙剂再增加摄入仅有最小增量效益。同样，10个前瞻性队列研究的汇集分析显示，在比较个人钙摄入量四分位间距最高者和最低者，可减少22%的CRC风险。

观察性研究的结果至少经3个随机试验评估。这三个试验的荟萃分析包括1485名之前切除腺瘤的调查对象，得出结论是随机接受钙剂补充的患者结直肠腺瘤的复发风险显著降低。尽管在腺瘤的预防试验中钙剂补充有益，但钙剂补充降低结直肠癌的风险仍未经证实的。

唯一的大型对照试验评估这一问题，发现补充钙和维生素D对侵入性结直肠癌发生率没有显著差异。问题是钙和维生素使用的剂量是否足以防止结肠癌。

一些乳制品因为含较高的钙量已经假设用于预防CRC。19个队列研究的荟萃分析显示，更高的牛奶和乳制品对结肠癌风险具保护作用但对直肠癌无效（RR = 0.83）。

Omega-3：

基于鱼高摄入人群的CRC发病率和死亡率较低这样一个前提，一些研究已经评估了omega – 3作为保护因素的作用。虽然一些观察性研究提出鱼肉高摄入饮食与结肠直肠癌的相反的关系，其他的没有找到一个一致的关系。33个观察研究的荟萃分析发现，鱼的摄入可以使总的CRC风险减少12%。此重要的相反关系在直肠癌更具推荐意义（总结 OR=0.79）。

涉及此问题的干预试验还无报道，来至一项随机试验的最佳证据发现给予家族性腺瘤息肉的个体Omega-3补充剂可以显著减少腺瘤的发生率。

药物：

为了降低CRC风险，一些药物作为潜在的保护剂被研究。表2总结了下面讨论的药物报道评估这种干预研究的最佳证据。

表2 药物与结直肠癌预防

CRC：结直肠癌；NSAIDs：非甾体类抗炎药

阿司匹林和非甾体类抗炎药：

阿司匹林作为药物预防CRC的第一个证据来自一个大型的病例对照研究，在1988年发表的一项探索许多药物与CRC的潜在关系的研究。作者很惊讶的发现阿司匹林和结肠直肠癌的风险之间相反的关系。随后，大量观察和干预试验研究阿司匹林和其他非甾体类抗炎药(NSAIDs)显示结肠腺瘤和CRC风险减少 20%至40%。

为了评估使用阿司匹林进行药物预防，大多数干预性的安慰剂对照试验包括个人和既往有结直肠腺瘤或癌症病史的。这些试验的荟萃分析发现阿司匹林使用者腺瘤的发病率有一个绝对的风险减少6.7%。尽管此荟萃分析在随访4年后没有更新，并且从一个临床试验结果发现肿瘤复发率没有区别，越来越多的数据出来带来坚实的证据支持阿司匹林的保护作用。

后期的报道，英国一项研究阿司匹林主要解决心血管终点的随机对照试验报告，在服用阿司匹林至少5年后，CRC和其他肿瘤的发病率及死亡率削减高达50%。

关于阿司匹林预防结直肠肿瘤的最佳剂量和持续时间仍然未建立。试验评估阿司匹林的每日剂量为80-325毫克， Lynch综合征人群的研究600毫克/天，甚至两个大型随机试验使用大剂量1200毫克/天。低和高剂量的阿司匹林长时间使用似乎是有益的，然而阿司匹林的最小剂量和持续时间也可达到保护效果仍不确定。

一些观测性数据支持非阿司匹林NSAID在大肠癌的预防作用也有报道，但只有很少的干预试验数据是可用的。三个随机试验评估cox - 2选择性抑制剂塞来昔布和万络的作用，发现有腺瘤病史的患者之前服用这些药物可较低的腺瘤复发。

随机分配到塞来昔布(200 - 400 mg/d)组，45%低风险予高剂量和33%的低风险予低剂量，患者的腺瘤风险显著减少。在使用万络的试验中也发现了类似的好处，但是这种药物不再具商业可用性，和在赛来昔布观察到的一样，因为其与心血管事件及消化性溃疡出血相关。

NSAID舒林酸已评估，一项前瞻性试验随机纳入375位患有腺瘤病史的个体，予舒林酸联合鸟氨酸脱羧酶抑制剂(DFMO)或安慰剂。联合治疗显示总的腺瘤复发率显著降低和进展性腺瘤的低风险（0.7% vs 8.5% ），或多个腺瘤低风险(1% vs 13.2%)。尽管其结果令人鼓舞，但担心听力丧失和心血管毒性等潜在副作用减少了联合使用此处方的热情。

抗氧化剂：

一些抗氧化剂，如β-胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素E和硒，因为他们可以对抗自由基氧化所致的DNA损伤、最终致癌，而被认为具有预防癌症的作用。

尽管观察性研究的结果的令人鼓舞，但干预试验没有发现抗氧化剂摄入和CRC发病率之间的明显关系。一项随机安慰剂对照试验设计，研究发现抗氧化补充剂，如口服硒(200μg / d)和维生素E(400 IU / d)没有发现任何先前指定的减少患癌症的风险，包括CRC。

在另一个试验，包括之前患有腺瘤的个体，在使用维生素C、维生素E和β-胡萝卜素补充剂后，发现与腺瘤复发风险无关。

8个安慰剂对照试验的荟萃分析，共有17620名参与者，并未发现抗氧化补充剂，包括β-胡萝卜素、和维生素A、C和E在预防结直肠腺瘤的主要或次要获益方面令人信服的证据，它的使用也不能为此目的进行推荐。

他汀类：

观察性研究已经提出使用他汀类药物可能降低总的癌症风险，包括结直肠癌。两个大型临床试验评估辛伐他汀和普伐他汀对冠状动脉疾病益处，其次要终点发现结肠癌的发生率减少。

最近27个随机试验的荟萃分析，纳入174149名患者，在已任何类型肿瘤的4.9年的中位随访（RR = 0.98）后，没有发现他汀类药物对肿瘤发病率或死亡率的影响。但到目前为止，没有一个试验是专门设计究其在大肠癌的预防作用。

双磷酸盐类：

在临床前研究中，磷酸盐被证明具有抑制血管生成、肿瘤细胞入侵、附着和整体肿瘤进展的作用，其在降低结肠癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡的作用也经证明。在双磷酸盐的临床前景下，两个大型病例对照试验认为长期使用双磷酸盐与CRC风险降低是相关联。

最近，一个队列研究和三个病例对照研究的荟萃分析，总共纳入94405个暴露于双磷酸盐个体和283181非曝露于磷酸盐个体，16998例结直肠癌病例和108197对照者，发现任何口服双磷酸盐者CRC风险下降（OR= 0.71）。然而，此分析未纳入参与有86277名女性参与的护士健康研究的空的队列研究，有801个被记录的CRC病例。

绝经后激素治疗：

观察发现CRC的男女比例是女性低于男性，而绝经前女性低于绝经后女性。研究人员调查绝经后激素治疗能否减少结直肠癌的风险。

观测数据表明绝经后激素使用对CRC风险具保护效果（多变量RR = 0.65），两个荟萃分析包括流行病学研究也证实了这一发现。

一项在将近17000绝经后女性中进行的女性健康倡议(Women’s Health Initiative，WHI)随机、安慰剂对照研究也显示了此保护作用。结合雌激素加孕激素联合而非单用雌激素可以降低CRC的风险。

尽管如此，此试验的长期随访发现雌激素加黄体酮联合治疗可能降低癌症发病率而不是死亡率，因为那些曾经接受雌、孕激素联合治疗的CRCs患者在诊断为CRC时病情更易进展，且和无意义的高致死率相关。

结论：

我们检索了那些支持日常的体育锻炼及饮食可以作为结直肠癌的一级预防潜在合理的数据，但是考虑到饮食因素和药物，这些可用的数据使我们不能做出决定性的改变生活的建议。

阿司匹林和其他非甾体类抗炎药一直被证明是具保护性因素，但由于担忧潜在的毒性，一般不推荐常规使用。所以，我们应该试图对高风险人群进行药物预防，因为其利大于弊。虽然，绝经后激素治疗对结直肠癌获益似乎是一致的，但经过利弊权衡之后，不推荐其作为一级预防手段，尤其是考虑到可能增加患乳腺癌和心血管疾病的风险。

增加水果和蔬菜的消费并没有强的抗肿瘤益处，并且也不推荐补充叶酸、维生素D、钙或维生素B6。也还没有令人信服的证据表明使用他汀类药物、抗氧化剂或口服双磷酸盐等药物预防可以降低CRC风险。

因此，一级预防是结直肠癌筛查和预防的一个重要补充，可降低其发病率。进一步说，仍然需要进一步的研究去更好地定义值得推荐的改善生活方式的保护性因素。