远端直肠癌高剂量放化疗后完全缓解还需要手术吗？

经腹会阴切除是低位 T2 或 T3 直肠癌的标准治疗，但手术操作损伤很大。丹麦的 Appelt 医师开展了一项前瞻性观察性研究，评估高剂量放疗联合化疗能否成功地代替手术治疗低位直肠癌，该研究发表在 Lancet Oncol 杂志上，结果表明高剂量放疗联合化疗可能是低位直肠癌的一种安全的治疗选择。

研究中患者皆患有原发可切除直肠下段 6 厘米内、T2 或 T3，N0–N1 腺癌，接受放化疗，肿瘤 区域 60 Gy30 次给予，淋巴结区域 50 Gy30 次给予，5 Gy 直肠内短距离照射，优福定 300 mg/m2，每周 5 天，共 6 周。肿瘤内镜和活检分别在基线水平、治疗的 2、4、6 周、治疗结束后 6 周进行。

临床完全缓解、肿瘤位置活检阴性、治疗 6 周后 CT 或 MRI 没有淋巴结或远处转移的患者进入观察等待组，其余患者转入手术治疗组。观察等待组的患者接受内镜密切随访并选择性活检，以早期发现局部复发并手术切除。主要研究终点是等待观察组 1 年时局部肿瘤复发情况。目前招募已结束，随访仍在继续，以评估次要终点。

共招募了 55 例患者，研究时间自 2009 年 10 月 20 日至 2013 年 12 月 23 日，患者来自丹麦的三个手术中心。51 例患者符合研究标准，40 例患者表现为完全缓解，进入观察等待组。观察等待组随访局部复发的中位时间 23.9 个月，1 年时观察等待组局部复发率为 15.5%。

治疗期间最常见的急性 3 级副反应为腹泻，共 4 例患者出现腹泻。观察等待组患者的扩约肌功能完整，1 年时 16/25 例患者、2 年时 11/16 例患者未报告大便失禁，任何时间点的 orge-Wexner 中位评分为 0。最常见的迟发毒性是直肠粘膜出血，1 年时 2/30 例患者和 2 年时 1/17 例患者出现 3 级出血。无非预期副反应或治疗相关死亡。

这项研究中采用高剂量放化疗治疗 T2 或 T3 直肠癌，达临床完全缓解的患者采取观察等待策略，第 1 年的局部复发率 15.5%，达到了主要终点，2 年时仍有 58% 患者未出现局部复发。等待观察组患者避免了手术治疗造成的潜在损伤。该研究是首次评估根治性放化疗后低位直肠癌患者非手术治疗效果的研究。

Habr-Gama 医师是第一位尝试对放化疗后获得临床完全缓解的患者选择观察等待的医师，研究中报告观察等待组的 88% 的患者维持持续治疗反应，5 年后仍生存。这些让人惊讶的结果在 Maas 医师的研究中也再次体现。

单纯化放疗成功治疗低位直肠癌患者的比例、采取观察等待的患者的局部复发率在不同报道中会有变化，产生变化的原因是由于临床完全缓解的标准不同造成。Maas 报告中 21 例患者接受了放化疗，中位随访 15 个月时 1 例出现肠腔内复发；Gama 小组研究中大约 25% 患者出现局部复发，30–50% 患者疾病长期控制，无需手术治疗。本研究结果与 Gama 报告结果相似。

这项研究中临床完全缓解者达 78%，甚至高于 Gama 的结果，部分可能是由于患者的选择，肿瘤通常较小（超过一半是 cT2），而且研究中的患者是转诊参加研究的，其医师可能预先对患者有一定选择。

如此高比例患者获得完全缓解主要是高剂量放疗的结果，外照射和近距离内照射总剂量达 66 Gy。该研究小组以往也曾发文表明可能存在直肠肿瘤放疗剂量-反应关系，虽然目前尚无法确定高剂量放疗是否与临床肿瘤退缩和局部控制相关，但支持高剂量放化疗作为根治性治疗，很多 cT3 或 cN1 患者获得临床完全缓解，说明这种治疗不仅仅只适用 T2N0 期疾病。

非手术治疗后的局部复发通常与传统的全直肠系膜切除术后的复发不具有可比性。直肠肠腔内肿瘤再生长可以给予挽救性手术治疗，结果似乎不逊于放化疗后未达完全缓解而行手术治疗者，但与原发手术治疗者的局部复发率不相同。观察等待后的局部复发并不是评估功能保留治疗策略的最佳终点，挽救性手术治疗后局部复发可能是与传统手术治疗比较的更好的终点。

尽管采用了高剂量放疗，但毒性相对轻微，功能性结果良好，这主要是由于采用了高度适形放疗技术；调强放疗特别适合有弧度的靶点，如直肠癌淋巴结放疗；直肠内近距离照射采用大剂量梯度允许选择性的肿瘤增量。即便如此，患者功能保持如此良好仍让人惊讶，因为新的放疗技术出现前，常规放疗如果累及扩约肌，通常功能保留非常困难。

主要的迟发毒性作用是直肠粘膜出血，可能是由于直肠内近距离照射所致，这种毒性需要进一步评估，是否可以通过单纯外照射替代内照射。但放疗的毒副作用远逊于手术带来的合并症。

这项研究存在一些局限性，如因招募缓慢而提前结束，可能会影响研究结果，然而这项研究为前瞻性数据收集，证实了以往同类研究的结果；另一个局限性就是随访时间尚短，目前随访超过 2 年的患者虽然没有局部复发，但仍有发生远处转移的可能。所以高剂量放化疗后观察等待虽然可能会成为当代低位直肠癌的治疗策略，但仍需进一步研究。

这项研究还存在一些不足，如对未获得完全缓解而行手术治疗患者的随访研究不理想，特别是迟发毒性和生活质量方面；临床分期的不细致和不确定性；T3 患者没有进一步亚分类；淋巴结评估的不确定性；优福定治疗不同于国际常用药物等等。

这项前瞻性观察性研究显示，低位直肠癌接受高剂量放化疗后取得完全临床缓解时可以采取观察等待策略，对某些患者是安全有效的；出现局部复发的患者可以接受标准手术切除；远处转移发生率也与原发手术相似；超过一半的患者因为非手术治疗而保留了良好的局部功能。因此高剂量放化疗后等待观察可能是低位直肠癌的治疗选择，但仍需进一步的多中心研究。