静脉血栓栓塞症（VTE）是血管外科的常见疾病，包括下肢深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉栓塞（PE）。2015 年，NEJM、JAMA、Annals of Internal Medicine 等著名医学杂志针对 VTE 相关的热点问题发布了最新的研究结果。这些临床证据与当前指南的推荐意见是否存在差异？这些结果是否对 VTE 的临床治疗决策产生重要影响？让我们一起看一下本文对以下几个问题如何作答的。
问题一 对于无明确诱因的首次发生 PE 患者，抗凝治疗多久好？
一项来自法国的临床随机对照研究（PADIS-PE）[1]显示，在危险因素不明的首次发生 PE 的 371 例患者中，接受华法林治疗 24 个月的患者 PE 复发率远远低于华法林治疗 6 个月的患者。当华法林治疗 24 个月结束后，患者的 PE 复发率在随后 24 个月的随访中大幅上升。
该项研究结果进一步印证了相关指南的推荐意见，即无明确诱因的 PE 患者应当接受长疗程抗凝治疗，除非患者具有较高的出血风险。
附相关指南推荐意见：
2012 年中华医学会外科学分会血管外科学组《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第 2 版）》：对危险因素不明的情况下首次发生 DVT 的患者进行随机对照试验，比较疗程为 l～2 年与 3～6 个月的抗凝治疗效果，发现延长疗程能够有效地降低 VTE 的复发率， 但出血的危险性增加；对于此类 DVT 患者是否进行长疗程的抗凝治疗应充分考虑其利弊后再决定。推荐危险因素不明的初发 DVT 患者，使用维生素 K 拮抗剂 6～12 个月或更长。
2012 年美国胸科医师学会（ACCP）《抗栓治疗和血栓预防临床实践指南（第 9 版）》：无明确诱因的 PE 患者，推荐抗凝治疗至少 3 个月，优于短期治疗。治疗 3 个月后，应评估长疗程抗凝治疗的获益风险比。
首次发生 PE 的无诱因 VTE 患者，出血风险为低度或中度，建议长疗程抗凝治疗优于 3 个月的抗凝治疗。首次发生 PE 的无诱因 VTE 患者，出血风险较高，推荐 3 个月的抗凝治疗优于长疗程抗凝治疗。
2014 年欧洲心脏学会（ESC）《急性肺栓塞诊断治疗指南》：不明原因肺栓塞患者，推荐口服抗凝治疗至少 3 个月。不明原因肺栓塞首次发病且出血风险低的患者，应考虑延长口服抗凝治疗。
问题二 对于 DVT 合并 PE 的患者，置入下腔静脉滤器是否获益？
在一项来自法国的临床随机对照研究（PREPIC2）[2]中，研究者采用联合抗凝+下腔静脉滤器置入或单纯抗凝对 400 例有高复发风险的 PE 患者进行治疗，治疗 3 个月及 6 个月后随访发现，两种疗法在 PE 复发率、DVT 复发率、大出血、全因死亡率方面均无差异。
该项研究未能提供在抗凝治疗的基础上置入下腔静脉滤器可令 PE 患者获益的证据，结论与指南观点一致，即不支持肺栓塞患者常规使用下腔静脉滤器。
附相关指南推荐意见：
2012 年中华医学会外科学分会血管外科学组《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第 2 版）》：对多数 DVT 患者，不推荐常规应用下腔静脉滤器；对于有抗凝治疗禁忌证或有并发症，或在充分抗凝治疗的情况下仍发生 PE 者，建议置入下腔静脉滤器。
下列情况可以考虑置入下腔静脉滤器：（1）髂、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓；（2）急性 DVT，拟行导管溶栓或手术取栓等血栓清除术者；（3）具有 PE 高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手术。
2012 年美国胸科医师学会（ACCP）《抗栓治疗和血栓预防临床实践指南（第 9 版）》：对于抗凝治疗的急性 PE 患者，不推荐置入下腔静脉滤器（IVC）。急性 PE 合并抗凝禁忌证的患者，推荐置入下腔静脉滤器（IVC）。对于急性 PE 和下腔静脉滤器置入以替代抗凝治疗的患者，如果出血风险去除，建议常规抗凝治疗。
2014 年欧洲心脏学会（ESC）《急性肺栓塞诊断治疗指南》：（1）急性肺栓塞患者，抗凝治疗绝对禁忌时应考虑下腔静脉滤器置入。（2）即使抗凝强度达到治疗水平肺栓塞仍复发时，应考虑下腔静脉滤器置入。（3）不推荐肺栓塞患者常规使用下腔静脉滤器。
问题三 对于无明确诱因的 VTE 患者，是否需要将盆腹腔 CT 作为肿瘤筛查的常规方法？
目前，对于无明确诱因的 VTE 患者进行肿瘤筛查的方法存在明显争议。一些研究认为，仅通过病史采集、体检、常规的血液检查及胸片即可。也有研究认为，仍需加用肿瘤标记物、盆腹腔超声或 CT 检查方可。
在一项来自加拿大的临床随机对照研究 [3]中，研究者将 854 例无明确诱因的 VTE 患者随机分为两组，有限筛查组包括病史采集、体检、血常规、生化、肝肾功能、胸片、乳腺体检和/或乳腺 X 线摄影、妇科双合诊及宫颈脱落细胞检查、前列腺指检和/或前列腺特异性抗原（PSA），全面筛查组还增加盆腹腔 CT 检查（包括仿真胃镜及仿真肠镜）。
经过 1 年的随访，有限筛查组与全面筛查组中诊断出癌症的患者比例分别为 3.2%、4.5%，漏诊比例分别为 29%、26%，癌症诊断的平均时间分别为 4.2 个月、4.0 个月，癌症相关死亡率分别为 1.4%、0.9%。两组的上述指标均未见统计学差异。
该研究结果与已有的两项临床研究结果相吻合，将盆腹腔 CT 检查用于无明确诱因的 VTE 患者的肿瘤筛查并无显著的临床获益。
问题四 对于无明确诱因的首次发生 VTE 患者，D-二聚体持续阴性能否停止抗凝治疗？
已有研究表明，D-二聚体质量浓度正常时 VTE 具有较低的复发率，D-二聚体质量浓度较高的人群 VTE 复发的风险比是浓度正常人群的 4.1 倍。D-二聚体质量浓度升高是评估静脉血栓栓塞症患者经完整治疗后发生复发的最重要的危险指标之一，其风险比高达 2.59 倍。
尽管 D-二聚体检测是 VTE 患者抗凝治疗目标和定期追踪复发的临床工具，但 D-二聚体持续阴性能否停止抗凝治疗尚不明确。
在一项多中心的前瞻性研究 [4]中，研究者共纳入 410 例无明确诱因的首次发生 VTE 患者，这些患者年龄为 18～75 岁，已完成 3～7 个月的华法林抗凝治疗。如果 D-二聚体检测结果阴性则停用抗凝疗法，若 1 个月后检测结果仍保持阴性则不再重新开始治疗。
共有 319 例患者两次 D-二聚体检测结果均为阴性，因而停止抗凝治疗。平均随访 2.2 年后，总体 VTE 复发率为 6.7%/人年，其中男性患者的复发率为 9.7%/人年，与雌激素治疗无关的女性 VTE 患者的复发率为 5.4%/人年，与雌激素治疗相关的女性 VTE 患者的复发率为 0%/人年。
这项研究结果显示，对于无明确诱因的首次发生 VTE 男性患者而言，即使 D-二聚体阴性，VTE 的复发率仍较高，因此不宜作为停用抗凝治疗的指征。而对于女性患者，D-二聚体阴性时 VTE 的复发风险较低，或可选作停用抗凝治疗的指征。与雌激素治疗相关的女性 VTE 患者可不必进行 D-二聚体检测即可停用抗凝治疗。
参考文献
[1] Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, et al. Six Months vs Extended Oral Anticoagulation After a First Episode of Pulmonary Embolism: The PADIS-PE Randomized Clinical Trial[J]. JAMA,2015,314(1):31-40.
[2] Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism: a randomized clinical trial[J]. JAMA,2015,313(16):1627-1635.
[3] Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, et al. Screening for Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism[J]. N Engl J Med,2015,373(8):697-704.
[4] Kearon C, Spencer F A, O'Keeffe D, et al. D-dimer testing to select patients with a first unprovoked venous thromboembolism who can stop anticoagulant therapy: a cohort study[J]. Ann Intern Med,2015,162(1):27-34.
本文由作者焦阳原创，感谢授权。
