目前，2 型糖尿病 (T2DM) 作为胆石症 (GSD，本研究中指胆囊结石) 的危险因素已经得到较广泛的认可，其机制可能包括糖尿病自主神经病变影响胆囊排空，糖尿病引起脂代谢异常、胆汁中胆固醇浓度升高，糖尿病增加胆囊感染几率等。
反过来，胆囊结石是否可以引发 2 型糖尿病呢？根据既往的一些观察性研究报道，胆囊结石的存在与 2 型糖尿病的发病风险呈正相关。
如在欧洲癌症前瞻性调查和波茨坦营养研究中，经 7 年随访，发现胆囊结石人群患 2 型糖尿病的风险较对照组高 42% 。
最近另有一项近 50 万中国参与者的研究也显示，胆囊结石患者患 2 型糖尿病的风险增加了 17% 。
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然而，由于胆囊结石与 2 型糖尿病存在一些相同的危险因素，如肥胖、高脂血症、高胰岛素血症、心血管疾病、代谢综合征、肠道菌群失调等，仅仅进行观察性研究，很难确定胆囊结石是否能作为 2 型糖尿病风险的独立危险因素。
比如，可能是导致 2 型糖尿病的风险同时导致了胆囊结石，也可能是 2 型糖尿病导致了胆囊结石这种因果倒置的情况被观察纳入。
因此，为了明确胆囊结石的存在与 2 型糖尿病的发病是否存在因果关联，有学者进行了相关的研究，我们来看一下具体研究情况。
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首先有必要简单介绍一下孟德尔随机化研究方法。该方法从基因层面来进行观察研究。首先，找出可以导致危险因素的基因变异，然后，以此变异作为工具变量。
如果危险因素是结局疾病的直接原因，那么与没有发生结局疾病的对照组相比，发病人群中存在基因变异的比例将会更高，反之，基因变异的分布情况应该大致相同。
孟德尔随机化研究由于较少受混杂因素和因果倒置的影响，已被广泛运用于研究危险因素和疾病之间的因果关联。
孟德尔随机化研究必须满足 3 个基本条件，为了便于下文理解，下面直接以本研究为例叙述这 3 个条件：
1. 基因变异（工具变量）必须与危险因素（胆囊结石）密切相关；
2. 基因变异（工具变量）与混杂因素不相关。
本研究中混杂因素包括年龄、性别、婚姻状况、受教育水平、吸烟、饮酒状况、体育锻炼情况、高血压、高脂血症、2 型糖尿病家族史、鸡蛋摄入量、红肉摄入量、蔬菜摄入量、水果摄入量、体重指数、腰围、血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平。
3. 除了危险因素（胆囊结石）外，基因变异（工具变量）不能通过其他途径影响结局（2 型糖尿病）。
研究纳入某公司 16299 名退休员工进行分析，纳入前已排除现患癌症、冠心病、脑卒中、糖尿病、疑诊胆囊结石或糖尿病等情况。
胆囊结石由经验丰富的 B 超医师确诊。2 型糖尿病根据美国糖尿病协会制定的标准进行诊断。
研究考虑了上文所述的多种混杂因素。根据欧洲人种的全基因组关联研究和一项亚洲研究确定的与胆结石相关的 8 个单核苷酸多态性位点构建工具变量胆囊结石遗传风险评分。
选中的基因位点变异可以通过不同的机制促进胆囊结石的发生。
共有 7000 名参与者 (包括 1610 例 GSD 患者和 2233 例 T2DM 患者) 被纳入孟德尔随机化分析。采用 Logistic 回归模型研究相关基因与 2 型糖尿病风险的关系。
胆囊结石与 2 型糖尿病风险的相关性
在平均 4.6 年的随访中，T2DM 发病率如下：
研究者进一步排除了随访期间新诊断为胆囊结石及随访第一年新诊断为 2 型糖尿病的参与者、校正接受胆囊切除术患者、绝经状态、绝经后激素使用、避孕药使用等情况后，GSD 与 2 型糖尿病风险之间仍存在正相关。
总之，本研究的观察结果与以往的研究一致，仍然提示胆囊结石的存在与 2 型糖尿病的发病呈正相关。
在进行了孟德尔随机化分析后，研究者发现 GRS 对 2 型糖尿病风险影响的观察值与预期值之间无统计学差异 。
结 语
一般的流行病学相关性分析易受多种混杂因素及因果倒置的影响。孟德尔随机化研究可以较好的规避上述局限性。
该研究显示胆囊结石与 2 型糖尿病存在相关性趋势，但是受限于研究样本量和发现的胆结石相关的遗传位点数量，该研究并未发现二者之间的因果关联，未来需要更多大型研究纳入更多的胆结石相关遗传位点来验证该研究结果。
总之，无论胆囊结石能否直接引起 2 型糖尿病，看完上面的危险因素，大家还是赶紧改正不良的生活饮食习惯，管他胆囊结石还是 2 型糖尿病，一起降低它们的发病率吧。
