克罗恩病肛周病变的外科治疗进展:细胞治疗时代来临

2014-12-05 16:06 来源:丁香园 作者:tmac168
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意大利那不勒斯第二大学普通外科的Gianluca Pellino学者等人近期在The Scientific World Journal杂志上发表了一篇关于克罗恩病(CD)肛周病变外科治疗最新进展的综述。现编译如下。

引言

40-60%的克罗恩病(CD)的患者会出现肛周病变,30%的患者出现肛瘘。CD并发肛瘘的发病机制和隐窝腺肛瘘的发病机制不同。通常情况下,肛瘘被认为是来源于深部的穿透性溃疡或肛门腺体的感染或脓肿。然而,也有其他机制被认为参与了CD患者肛瘘的发生,包括微生物因素、免疫因素以及遗传因素等。

据估计,意大利CD的发病率和患病率分别为5/10万人年和59.63/10万人。意大利每年预计会有11000人出现CD导致的肛瘘。此外,相关报道表明在10%CD患者是以肛瘘为首发表现,这说明在意大利每年300名患者在诊断CD之前是表现为肛瘘的。这些数据充分说明了CD的严重度。因此,对于急性发病的CD患者,采取合理的治疗方案并避免后续并发症的发生具有重要意义。

不断重复的诊疗操作以及一些侵入性过强的诊疗方法的应用是患者发生大便失禁的重要原因。对于括约肌间瘘,患者大便失禁出现率甚至高达50%。粪便转流以及直肠切除术也在CD肛周病变的治疗中发挥一定作用。然而,针对这些病人的理想处理方案尚未明确。

这篇综述的目的是:在治疗手段不断发展的背景下,总结CD肛周病变外科治疗以及影像诊断技术方面的主要进展。其中,该综述强调了CD肛周病变的外科治疗已从传统的切开治疗发展到以细胞为基础的治疗。

CD肛周病变的分类和术前评估

CD维也纳分类的蒙特利尔修正版将CD肛周病变列为另一种类型的CD,其余三类CD包括穿透型CD、炎症型CD以及非穿透型非炎症型CDCD的肛周病变可以同时与CD的基础表现伴随发生,也可单独出现。

根据肛瘘与肛门外括约肌的位置关系,肛瘘可分为括约肌间瘘、穿括约肌瘘、括约肌上瘘、括约肌外瘘以及浅表瘘。AGA(美国胃肠协会)在2003年将肛瘘分为“单纯”瘘(位置低,只有一个外口)和“复杂”瘘(位置高,有多个外口,伴有肛周脓肿、直肠阴道瘘、肛直肠狭窄或活动性直肠疾病)。

但是该分类也存在灰色区域,例如可用瘘切开术治疗的低位肛会阴瘘被界被定为复杂瘘。因此,根据该分类制定治疗计划时,需对每个病人都需要进行进一步详细评估,以避免不恰当的治疗。

关于肛周疾病的评估,最常用的工具是肛周疾病活动指数(PDAI)。该临床评分将下列每种症状根据严重度均评为05分。这些临床症状包括:带有分泌物的瘘、疼痛、日常活动受限、性生活受限、肛周疾病的类型以及硬结程度。

对病人进行评估时需同时进行体格检查、内镜检查以及麻醉下检查(EUA)、肛门内超声(EUS)和核磁共振(MRI)中的其中一种检查。研究表明,肛门内超声在儿童或处于生长发育期的患者的诊治中具有一定价值。3D图像重建联合EUS可使EUS更加清楚的辨别瘘和括约肌复合体之间的位置关系

Reginelli等人通过对85位病人的研究发现:联合3D成像的EUS3D-EUS)能够发现传统EUS无法发现的微小病变。此外,滴注过氧化氢联合3D-EUS能够提供更为准确的成像。West等人的前瞻性研究表明直肠内3D-EUSMRI都是肛瘘的术前评估的可靠检查。但是,需要注意的是不能忽视肛瘘同时伴发的远处脓肿,传统的MRI能够更好的显示远处脓肿。

对肛瘘患者进行影像学检查能够有效指导治疗方案的制定并评估治疗效果。Meta分析表明MRI在评估肛瘘时较EUS具有一定优势,但是对于有经验的影像医生而言,二者可能并无显著差异。联合应用EUAEUSMRI中的两种检查将使肛瘘诊断的准确率达到100%

治疗

1、急性期治疗:控制败血症

将近60%CD肛周病变患者会出现需要引流的肛周脓肿。单独应用抗生素治疗CD肛周脓肿和肛瘘尚缺乏高质量的文献证据,但在大部分文献表明单独应用抗生素6-8周后可产生一定治疗效果,主要表现为肛周脓肿或肛瘘的分泌物减少。单独应用抗生素一般无法使肛瘘完全愈合,并且患者会出现症状的反复。

目前,抗生素(环丙沙星或甲硝唑)是CD肛周病变的一线治疗方案。但是,如果单独应用抗生素后患者出现症状加重或者治疗6-8周仍无明显疗效,应该考虑进行手术治疗。Thia等人将25名病人随机分为三组,分别接受环丙沙星、甲硝唑及安慰剂治疗。10周后,三组患者的缓解率分别为30%0%12.5%P=0.41)。虽然环丙沙星的治疗效果更佳,但与其余两组无显著差异。

急性期手术治疗的目的主要是充分引流以及避免括约肌的损伤。Michelassi等对34名病人的研究表明切开引流可使2/3的肛周脓肿患者得到治愈,其余1/3患者会最终发展为肛瘘。Pritchard等人治疗了38位出现肛周脓肿的CD患者,其中30位为单纯肛周脓肿,其余8位为马蹄脓肿。53%的患者进行了切开引流,其余47%的患者仅放置引流管。在脓肿消退后,引流管组患者肛周脓肿复发率为45%,而切开引流组为56%。对于大的脓腔,经验性应用蘑菇头引流管进行引流是一种常见的做法。对于术中发现的低位括约肌间瘘,35%患者可自行愈合,但瘘切开术后60-100%的患者可完全愈合。对于一些与括约肌位置关系不清的瘘或者有向上延伸倾向的瘘,推荐放置宽松的串线。术中需要对瘘的外口进行检查,外口的宽度需要保证能够充分引流。此外,禁止对潜在的残腔进行一期缝合。在败血症被控制之后,推荐应用MRIEUS对肛瘘进行详细评估。

2、稳定期治疗

败血症控制之后,需要保证充分引流,以进一步缓解病情。最常见的做法是放置无创的宽松的串线,以避免脓肿形成,并避免切割括约肌。48%-100%的患者短期内可以愈合。但是去除挂线的理想时间尚未定论,通常是根据医生的经验决定何时去除挂线。

早期去除挂线会导致脓肿形成,但长期保留挂线会导致瘘道发生纤维化,并导致患者在去除挂线后仍有不适感。遗憾的是,80%的患者在去除挂线较长一段时间后会出现症状的反复。但挂线是采用根治性疗法前一种安全、有效的治疗方法。

对于不适用于保守治疗的活动性CD,需要采用粪便转流术,可使患者快速恢复。79名严重CD患者进行粪便转流术以及回肠造口术后,91%的患者明显好转并且为后期进行根治性手术赢得了时间。另一方面,需要考虑到一部分患者无法进行肛门重建,80%的患者接受了无限期转流。无限期转流会增加恶变风险,从而带来安全隐患。

3、最终治疗

对于低位瘘或单纯瘘,瘘管切开术可以取得较好疗效,几乎所有病人都能痊愈且发生大便失禁的风险极低。但对于复杂瘘患者,在去除挂线时也可进行瘘管切开术,但需要注意的是:该类病人进行瘘管切开时发生大便失禁的风险较高。

其他的保守治疗方法也逐渐被提出。英夫利昔单抗(IFX)诱导治疗(第026周每周注射三次)结束后,高达46%的患者CD并发的肛瘘能够完全愈合;同时,IFX作为维持期治疗药物的效果同样显著。在ACCENT II期临床试验中,接受IFX作为维持期治疗的患者的肛瘘痊愈率可达36%,而安慰剂组仅为19%Topstad等人在进行外科引流术和放置挂线后再应用IFX治疗,取得更加显著的效果。

此外,相比单独应用IFXEUAIFX的联合应用可提高疗效并且降低复发率。IFX、手术以及两者联合治疗的疗效对比研究显示:IFX治疗组的愈合时间更短,复发出现更晚。然而,IFX的应用会引发明显的副作用,并且禁用于腹部纤维狭窄型CD患者。为减少其全身副作用以及应用于无法接受静脉输注的患者,Poggioli等人提出可在肛瘘局部进行IFX的注射,结果显示:15名患者中有10名完全痊愈。

局部应用阿达木单抗(ADA,一种完全人源化的抗TNF-a单抗)在治疗CD肛周病变方面也取得同样显著的疗效。但不足之处在于,局部注射方法会导致局部发生纤维化。相较于ADAIFX的这种副作用较轻微。

直肠粘膜的皮瓣前移是复杂肛瘘和直肠阴道瘘(RVF)的另一种外科治疗方法。这种方法能够避免外部损伤,而外部损伤在败血症发生时常难以愈合并且会导致肛周瘢痕化。另外,还能够减少对括约肌的损伤,降低大便失禁的风险。

但该方法禁止应用于活动性直肠炎患者。对于有肛门脱垂和内套叠的患者,该手术更易进行。但是这种手术成功率不超过57%CD是手术失败独立预测因素。RVF也通经直肠或阴道进行皮瓣前移治疗。

Meta分析表明:经阴道和经直肠两种方法在一期愈合率以及总愈合率并无明显差别。最近,有人提出视频辅助的肛瘘治疗(VAAFT)能够提高皮瓣修补在CD并发的复杂肛瘘中的效果。对11个接受该治疗的患者随访9个月的结果显示:9名患者完全痊愈,并且未出现大便失禁的问题。

Gingold等人对复杂性肛瘘患者进行了括约肌间瘘道结扎术(LIFT)并且随访12个月后发现,67%的患者的LIFT手术部位发生愈合,所有患者均未发生大便失禁的问题。该研究还发现,瘘道的位置以及瘘道的长度是影响LIFT手术部位愈合的重要因素。
另一侵入性较小的治疗方法是用填充物(栓塞和胶水)进行瘘道填充。

Meta分析结果表明人工肛瘘栓塞治疗治疗CD患者和非CD患者肛瘘的有效率分别为55%54%。本综述作者对复杂型肛瘘患者单独进行荟萃分析显示,栓塞治疗对于CD患者和非CD患者疗效基本相近。关于胶水治疗CD并发的肛瘘,尚缺乏高质量文献报道。

需要注意的是:关于栓塞和胶水治疗肛瘘研究的可靠性有待商榷,主要原因包括:相关研究者常有利益冲突、相关治疗材料价格昂贵、不同研究的病人特征及治疗过程差异很大、随访时间太短、所谓的愈合仅为临床意义的痊愈、均未进行术后MRI检查。在填充治疗过程中,也需要对肛门括约肌进行一定的操作,但这些操作理论上不会导致大便失禁。因而,这些治疗过程是可以安全地重复进行的。

为提高纤维胶水治疗肛瘘的成功率,一些改进的胶水制剂也被研发出来。Garciaolmo等人将49名肛瘘病人(其中14人患有CD)随机分组,其中一组仅采用常规的纤维胶水治疗,另一组应用含有脂肪组织来源的干细胞(ASC)的纤维胶水进行治疗。

研究结果显示:加入ASC的纤维胶水治疗组中71%患者肛瘘痊愈,而常规纤维胶水治疗组中仅有18%的患者肛瘘痊愈。这项研究为肛瘘的以细胞为基础的治疗奠定了重要基础。ASC是一种间质来源的成人干细胞,其在炎症环境下会被激活。ASC能够调节炎症反应相关的多条信号通路。

ASC炎性环境中释放的IFN-g所激活,并且通过产生吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制活化淋巴细胞的增生以及炎症信号的激活。这最终导致活化的淋巴细胞以及促炎因子被清除,最终导致疼痛缓解并促进组织修复。ASC对CD并发复杂肛瘘患者有美好的治疗前景,因为ASC理论上能够通过激活机体免疫系统清除炎症反应,并且目前尚未见ASC相关副作用的报道。

目前一项多中心的三期RCT研究(ADMIRE-CD,NCT01541579)正在招募传统的药物和外科治疗无效的伴有复杂肛瘘的CD患者。该研究将研究肛瘘局部注射ASC对这些患者疗效。该研究是一项随机双盲试验,将会对病人进行长达52周的随访,同时根据临床症状以及MRI评定肛瘘痊愈。

研究结果将在2015年1月左右公布。如果该研究能够证实ASC作为填充物的疗效,这将会为外科及内科医生治疗CD并发的复杂肛周病变提供一个有效的工具。

对于伴有持续活动性直肠炎的肛周病变,并且药物或手术治疗无效时,需要进行粪便转流术。但是粪便转流术是其他治疗均无效时才可考虑的治疗方法。据报道,20%的进行结肠切除的患者在切除5年内需要进行直肠切除术。

这些证据表明该类患者中仍有很大一部分接受了直肠切除。最近,研究表明IFX能够有效治疗结直肠吻合失败的CD患者,从而使这些患者免于接受直肠切除。但相较于无限期转流,目前更倾向于采用直肠切除进行治疗。

结论

尽管CD患者中有相当比例的患者会发生肛瘘,但是对于CD并发的复杂肛瘘尚无统一的治疗方案。这些患者通常是接受医生的经验性治疗。对于合并肛周病变的CD患者,如何根据患者年龄采用个体化治疗方案,同时如何根据患者发生恶性病变的风险决定是否进行外科治疗等问题,尚需更多研究。

对临床医生而言,在处理CD肛周病变时,需要全面评估患者病情,合理选择内科治疗方案和外科治疗方案。这篇综述给出了针对该类的患者的可供参考的处理流程(图1)。


图1:CD肛周病变处理流程

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编辑: 窦常伟

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